一、范科尼贫血患者的癌症发病率（论文文献综述）
樊迪[1]（2021）在《基于ROS/CO设计肿瘤及肾炎诊疗体系》文中提出
张森[2]（2020）在《甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合毒性效应研究》文中研究指明醛类物质是与呼吸系统疾病密切相关的常见空气污染物,并且在卷烟烟气、烹饪油烟及汽车尾气等特定环境中大量共存。但目前关于醛类混合物的联合毒性效应及机制尚不明确。为了解这些与呼吸系统疾病密切相关的醛类污染物在共存时可能具有的联合毒性效应,以甲醛和丙烯醛分别作为常见饱和与不饱和脂肪醛的代表,基于人支气管上皮BEAS-2B细胞和人肺腺癌A549细胞模型,从细胞毒性及遗传毒性两个方面对甲醛和丙烯醛联合暴露后的毒性效应进行评价,并进一步探讨了相关机制。以期为揭示与呼吸系统疾病密切相关的醛类污染物在环境中共存时可能具有的潜在风险评估和危害防治研究提供科学依据。主要研究内容和结果如下:1.联合细胞毒性效应:采用细胞计数试剂-8（CCK-8）、平板克隆形成实验和细胞凋亡实验,按均匀设计方式对甲醛和丙烯醛从未观测到效应浓度（NOECs）到亚细胞毒性浓度（≤IC20）范围内的浓度按均一设计方式进行暴露组合,染毒1-24 h后对甲醛和丙烯醛单独及联合暴露后的细胞毒性效应进行检测,并进一步利用两因素方差分析和相互作用系数（IF）法对甲醛和丙烯醛的联合作用类型进行评价。结果表明甲醛和丙烯醛单独及联合暴露均能以剂量/时间-依赖方式诱导细胞毒性和细胞死亡,且它们的联合作用方式主要表现为协同作用。以细胞凋亡为终点,采用流式分析、免疫荧光及蛋白质印迹等方法,从氧化应激和DNA损伤相关凋亡通路进一步探讨了甲醛和丙烯醛协同致细胞死亡的机制。研究表明:（1）甲醛可以通过加强丙烯醛诱导的肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导因子配体（TRAIL）死亡受体和线粒体途径而诱导细胞凋亡;（2）甲醛和丙烯醛可以协同诱导活性氧（ROS）、脂质过氧化、细胞内Ca2+水平、线粒体膜电势改变以及核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路而导致细胞内的氧化还原稳态失衡;（3）甲醛和丙烯醛混合物可以诱导脱氧核糖核酸（DNA）链损伤,但对p53及蛋白激酶B（AKT）信号通路具有抑制作用;（4）氧化应激抑制剂可以抑制ROS产生和DNA损伤并能封闭TRAIL死亡受体和线粒体凋亡途径,但是对p53和AKT通路失活没有营救作用。因此,甲醛和丙烯醛混合物主要通过ROS介导的死亡受体和线粒凋亡途径以及p53和AKT通路的失活而协同诱导了细胞凋亡。2.联合遗传毒性效应用与联合细胞毒性研究中相同的染毒方式、浓度、时间、浓度组合和联合作用评价方法,进一步采用γH2AX实验、单细胞凝胶电泳实验、微核实验和次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）基因突变实验,从DNA链水平（单双链断裂、）染色体水平（单核微核（MMN）和胞质阻滞微核（CBMN））和基因水平上对甲醛和丙烯醛单独及联合诱导的遗传毒性进行了评价,并进一步分析了它们诱导联合遗传毒性的作用方式。结果表明单个醛及醛混合物对DNA单双链的断裂及MMN形成的诱导主要具有“S”型或者线性的剂量/时间-效应关系,而对CBMN和HPRT基因突变的诱导主要具有倒“U”型的剂量/时间-效应关系。甲醛和丙烯醛联合暴露对DNA单双链断裂和MMN形成的诱导主要表现为协同作用,而对CBMN形成与HPRT基因突变的诱导主要表现为拮抗作用。基于甲醛和丙烯醛的联合遗传毒性效应,采用流式分析、PCR array及免疫印迹等实验,从间接损伤机制（氧化应激）、直接损伤机制（DNA-蛋白质交联（DPC））、细胞周期调控、DNA损伤修复通路等方面对甲醛和丙烯醛联合诱导的遗传毒性机制进行了探讨。研究表明:（1）甲醛主要通过直接机制（DPC）诱导DNA损伤,而丙烯醛主要通过间接机制（氧化应激）诱导DNA损伤;（2）甲醛和丙烯醛协同诱导的DNA损伤虽然包含了甲醛通过DPC主导的DNA损伤,但是总的DNA损伤主要由丙烯醛主导的氧化性DNA损伤负责;（3）甲醛可以加强丙烯醛诱导的细胞应激、细胞周期调控和DNA损伤相关凋亡基因的上调,以及DNA损伤修复相关基因和蛋白的下调,从而使甲醛和丙烯醛协同诱导的DNA链断裂和MMN形成增多,并进而在DNA修复失活及细胞分裂抑制作用下导致甲醛和丙烯醛对CBMN形成和HPRT基因突变诱导表现为拮抗效应。总之,甲醛促进了丙烯醛诱导的氧化应激,该氧化应激效应主导了甲醛和丙烯醛混合物对DNA链断裂和MMN形成的协同作用。同时,因为甲醛和丙烯醛混合物对DNA修复的失活作用而增强了甲醛和丙烯醛协同性诱导的DNA链断裂和染色体损伤,从而导致了协同性的细胞毒性和死亡（可同时通过协同诱导的死亡受体和线粒体凋亡途径进入程序性死亡）,并进而诱导了拮抗性的CBMN和HPRT基因突变。
刘天楠,陈谦明,曾昕[3]（2019）在《析国家罕见病目录 明口腔医师诊断职责》文中研究说明罕见病（rare diseases）又称"孤病"（orphan diseases）,是指发病率极低、患病人数少的疾病或病变,是人类良好的疾病模型,可促进对相关疾病的深入研究与认识。因此,2018年5月11日国家卫生健康委等五部委联合制定公布了我国《第一批罕见病目录》,共涉及121种疾病,其中具有口腔表征的疾病51种,占42.2%。包括颅面部异常、牙列（齿）异常、口腔软组织病变、颌骨病变、唾液腺相关疾病等,甚至部分为罕见病的首发、早发和必发表现。为强化口腔同行对罕见病目录重要性的认识,阐明口腔医师在罕见病诊治中的重要作用,本文详细阐述了该目录中部分疾病的口腔表征,旨在提高同行对这些疾病的诊治水平,造福患者。
刘晓[4]（2019）在《Sema4A在乳腺癌中的作用和机制的初步研究》文中认为研究目的:1、分析Sema4A在乳腺癌（BCa）中的表达及调控特点;2、研究Sema4A在BCa细胞中的作用;3、Sema4A对在乏氧条件下对BCa细胞活性的影响。研究背景:BCa是女性最常见的恶性肿瘤之一,占癌症病例的25%,占癌症相关死亡率的15%。BCa是一种异质性疾病,细胞学类型复杂,这对诊断和治疗都是不小的挑战。信号素家族成员众多,其成员为分泌蛋白和膜结合糖蛋白,最初的研究证实它们与轴突引导和神经发育有关。信号素共有八个亚型,其中脊椎动物中的信号素是Ⅲ-Ⅶ亚型,信号素的Ⅲ亚型是分泌蛋白,信号素的Ⅳ-Ⅵ亚型是跨膜蛋白,信号素的Ⅶ亚型是与Glycosylphosphatidylinositol（GPI）连接的。后续的研究发现信号素还与骨分化、心血管发育、免疫反应调控有关,并且该家族成员的异常表达和活性会参与各类肿瘤的发生发展。信号素4A（Sema4A）是信号素家族成员之一,以跨膜形式存在。其胞外形态可被裂解,在细胞外表现为可溶性配体。Sema4A与组织器官发育过程相关,并且在成人的大脑、肺、肾、睾丸和脾脏中都有表达。研究显示,该分子可通过影响T细胞和巨噬细胞活性,从而参与多种疾病的病变过程,如病毒性毛细支气管炎、哮喘和视网膜退行性疾病。在类风湿性关节炎中,Sema4A在其滑膜组织和滑液中的表达量明显升高,并且其表达量受脂多糖的调控表达上调;外源性Sema4A刺激滑膜细胞和巨噬细胞可显着上调细胞内炎性因子的表达和分泌,并且该作用的发挥依赖于其受体PlexinB1;另外,Sema4A与NF-kappaB相互调控并形成正反馈路径促进滑膜细胞的炎性进展。在肿瘤方面的研究中,Sema4A促进阿霉素诱导的肝癌细胞上皮间充质转化,促进癌细胞的侵袭和转移能力。目前,Sema4A有七种已知的受体,其中包括Tim-2,NRP-1,Plexin B1,Plexin B2,Plexin B3,Plexin D1和ILT-4。最初的研究表明Plexin分子在非免疫细胞上表达,而Tim-2和LT-4的表达高度局限于活化的小鼠和人CD4+T细胞,而在小鼠Treg细胞上检测到NRP-1的表达。后来证明Plexin B1和/或D1在免疫系统的DC细胞、T细胞和Treg细胞中都有表达。Plexins 受体（Plexin A1-A4,Plexin B1-3,Plexin C1和Plexin Dl）和neuropilins 受体（Nrp1 and Nrp2）是信号素的主要受体。Sema4A与Plexins D1结合,支持血管内皮生长因子介导的内皮细胞迁移和增殖;Sema4A通过受体Plexins B1、B2或B3诱导细胞形态变化。此外,在T细胞（Treg）中Sema4A与neupilin-1的结合是调控T细胞（Treg）功能和稳定性所必需的。Sema4A与PlexinBs,Plexin D1,Nrp1,和Tim-2结合,每一种受体都发挥不同的功能。在小鼠模型中,Sema4A需要与Treg细胞表达的受体Nrp1结合来调控T细胞的功能和稳定性。在人类中淋巴组织与外周血相比,CD4+T细胞中NRP1表达高于外周血。类风湿关节炎患者滑膜液中和肌肉炎症患者滑膜液中均存在NRP+Treg。在一些癌症患者中,NRP1在Treg细胞中上调。Tim-2的表达高度局限于活化的T细胞。由于Sema4A结合诱导Tim-2细胞质尾部酪氨酸磷酸化,Tim-2转导Sema4A信号,并且Tim-2-和Sema4A缺陷小鼠表型相似,表明Tim-2是活化的T细胞上Sema4A的功能受体。综上,Sema4A及其受体参与调控的致病网络复杂并且具有细胞、组织和疾病特异性。Sema4A和肿瘤之间存在着密切的联系,Sema4A基因的种系变异可能导致家族性结直肠癌的发生。Sema4A在肝癌中能促进药物的耐药性。在BCa中,Sema4A可以通过与受体的相互作用调控BCa细胞的迁移,但是Sema4A的确切作用及其病理机制尚不清楚。本课题以BCa为疾病模型,探究其在该病进展过程中的潜在作用和相关机制,进一步丰富该家族成员与肿瘤学的研究提供数据支持。另外,乏氧在BCa病变过程中发挥非常重要的作用,该条件可通过乏氧诱导因子发挥作用,而后者作为转录因子可通过调控多种靶基因的表达,从而参与和导致疾病进展。本课题在明确Sema4A对BCa细胞活性的调控基础上,还将检测Sema4A与乏氧的关系,以及Sema4A是否参与调控乏氧条件下BCa细胞的活性。创新点及意义:1、本研究首次证明Sema4A在BCa细胞中的表达受乏氧调控,并且该作用依赖于乏氧诱导因子1alpha（HIF-1α）;2、Sema4A可调控乏氧条件下的BCa细胞增殖和凋亡活性;3、外源性Sema4A可保护BCa细胞免于乏氧诱导的细胞凋亡;4、Sema4A可调控BCa细胞中多条信号通路的活性;5、Sema4A可作为BCa病变中的致病分子,影响病变进展。研究方法:1、探讨Sema4A在乳腺癌组织和细胞中的表达特点1.1荧光定量PCR（RT-qPCR）和Western blot法检测Sema4A在BCa组织中的表达收集BCa组织和周边正常组织,RT-qPCR和Western blot法检测其表达。1.2酶联免疫吸附试验（ELISA）检测Sema4A在BCa患者和正常对照组血清中的表达。2、乏氧对Sema4A表达调控及潜在机制2.1体外乏氧条件下处理BCa细胞RT-qPCR和Western blot法检测Sema4A在BCa细胞中的表达;ELIS A法检测Sema4 A在BCa细胞培养上清中的表达。2.2 HIF-1α对Sema4A表达的调控在乏氧条件下,采用siRNA方法沉默HIF-1α及HIF-2α的表达,RT-qPCR法检测Sema4A在BCa细胞中的表达。2.3染色质免疫沉淀技术（ChIP）法检测HIF-1α是否结合在Sema4A基因启动子区。3、Sema4A对BCa细胞中乏氧相关分子表达的调控3.1 ELISA法检测BCa细胞培养上清中血管内皮生长因子（VEGF）的分泌量;3.2 Western blot法检测BCa细胞中MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）,Akt（蛋白激酶B）和STAT3（信号传导及转录激活蛋白转录激活因子）等通路总蛋白和磷酸化蛋白的表达变化。4、Sema4A对乏氧条件下乳腺癌细胞活性的影响4.1在乏氧条件下,沉默BCa细胞中Sema4A的表达:MTS法检测细胞增殖活性;Annexin V法检测细胞凋亡。4.2在乏氧条件下,将外源性Sema4A处理BCa细胞:MTS法检测细胞增殖活性;Annexin V法检测细胞凋亡。研究结果:1.Sema4A在BCa组织中的表达明显增加检测Sema4A在BCa组织及周边正常组织中的表达水平,发现BCa组织中Sema4A的表达在mRNA水平和蛋白质水平上高于相应的周边正常组织。采用ELISA法检测BCa患者血清中Sema4A的表达。结果表明,BCa患者血清中Sema4A表达明显高于健康对照组。2.缺氧通过HIF-1α依赖途径诱导BCa细胞中Sema4A的表达缺氧（1%和0.2%O2）可诱导BCa细胞中Sema4A的表达上调。缺氧刺激后,细胞上清液中Sema4A的水平也上调。我们随后分析了 HIF-1α和HIF-2α敲除对BCa细胞中Sema4A表达的影响。沉默HIF-1α,而不是HIF-2α,可以抑制MDA-MB-231和MCF-7细胞中Sema4A的基础表达水平。值得注意的是,低氧（1%O2）诱导BCa细胞产生的Sema4A可以被si-HIF-1 α减弱,而si-HIF-2α则不能。我们还分析了 Sema4A在BCa细胞上清液中的表达。与BCa细胞内源性Sema4A的表达变化一致,缺氧（1%O2）刺激后可溶性Sema4A显着升高,而沉默HIF-1α可以拮抗缺氧诱导的表达上调。为进一步验证HIF-1α对Sema4A的影响,我们应用Jaspar软件预测了 HIF-1α与Sema4A基因启动子的潜在结合。其次,对MDA-MB-231和MCF-7细胞进行了 ChIP-qPCR,发现HIF-1α可以结合在Sema4A转录起始点-697 bp--70 6 bp的位置。重要的是,缺氧刺激后,HIF-1α结合在该区域的量明显增加。3.BCa细胞的缺氧活性需要Sema4A我们测定了 Sema4A对BCa细胞缺氧活性的影响。数据显示,由于低氧治疗,VEGF的生成和MAPK,Akt和STAT 3等通路磷酸化水平在MDA-MB-231和MCF-7细胞显着增加。然而,沉默Sema4A可以减轻低氧刺激引起的上述增加。然后我们检测了人重组Sema4A（rhSema4A）对缺氧条件下VEGF表达的影响。发现rhSema4A联合低氧处理与单独缺氧处理相比,可增加VEGF的生成以及ERK（细胞外信号调节激酶）、Akt和STAT3等通路的磷酸化水平。在缺氧条件下,沉默Sema4A抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡。也就是说,在沉默Sema4A的BCa细胞中给予乏氧刺激,发现沉默Sema4A表达可显着抑制BCa细胞的增殖活性,而该抑制效应在乏氧条件下更为明显。然后,我们测定了在缺氧（0.2%O2）条件下,Sema4A对细胞凋亡的影响。AnnexinV数据显示,沉默Sema4A对正常条件下的细胞凋亡无明显影响。然而,在缺氧的情况下,虽然单独的低氧刺激也能诱导细胞凋亡,当Sema4A基因敲除后细胞凋亡显着增加4.rhSema4A对缺氧诱导的BCa细胞凋亡具有保护作用为探讨可溶性Sema4A对BCa细胞中的作用,我们应用rhSema4A检测其对BCa细胞生物学活性的影响。结果表明,rhSema4A对BCa细胞增殖具有促进作用,并且在1%02刺激下,可进一步促进BCa细胞增殖。我们还使用了严重的低氧（0.2%O2）诱导细胞凋亡,观察rhSema4A对细胞凋亡的影响。结果表明,rhSema4A能抵抗缺氧诱导的细胞凋亡。结论:1、Sema4A在BCa细胞中受乏氧-HIF1α表达的调控。2、Sema4A可调控乏氧条件下的BCa细胞活性。3、外源性Sema4A可保护BCa细胞免于乏氧诱导的细胞损伤作用。4、本研究提示,Sema4A在缺氧条件下可促进乳腺癌的进展,提示我们Sema4A有可能成为治疗BCa的潜在靶点。
夏远[5]（2019）在《稀土矿区大气颗粒物水溶性组分对肺癌细胞周期的影响》文中进行了进一步梳理研究白云鄂博稀土矿区大气颗粒物中水溶性组分（Water Soluble Particulate Matters,WSPM）对人肺腺癌细胞A549增殖及蛋白表达谱的影响,探讨WSPM对A549细胞周期的影响,为日后研究寻找明确的方向,同时为干预防控方法的开发提供一定的实验依据。采集白云鄂博矿区春季大气颗粒物,ICP-AES和IC法测定WSPM中稀土、重金属元素和水溶性离子含量。选取人肺癌A549细胞为研究对象,采用MTT和CCK8法测定暴露前后细胞增殖变化,运用流式细胞术观察细胞周期和胞内活性氧。釆用同位素相对标记与绝对定量技术（iTRAQ）测定暴露前后细胞蛋白表达谱的变化情况。对差异表达蛋白进行层次聚类、Gene Ontology和KEGG Pathway显着性富集分析,并通过质谱多反应监测技术（MRM）和蛋白质印迹法（Western Blot,WB）对差异表达蛋白进行验证。通过siRNA干扰相关基因的表达,实时定量PCR（qRT-PCR）检测细胞周期调控因子表达,酶联免疫法测定测定Caspase 3等调控蛋白的表达。同时利用上述方法对氯化镧（LaCl3）、氯化铈（CeCl3）、氯化钕（NdCl3）和氟化钠（NaF）对A549细胞增殖、细胞周期和细胞周期调控因子表达的影响进行了评价。结果发现:该矿区WSPM中主要化学成分包括10种金属元素和4种阴离子,其对A549细胞具有增殖抑制作用同时可诱导细胞G2/M期阻滞,此过程中胞内ROS水平随暴露剂量的升高而减少。与空白对照相比,经WSPM10和WSPM2.5暴露分别引起A549细胞中134和116种蛋白发生显着的差异表达。用MRM和WB进一步从以上2个暴露组中分别验证得到了33和31种与蛋白质组学结果一致的差异表达蛋白。生物信息学分析表明,核糖体相关蛋白是其中富集最显着的生物途径。按功能将其分为6类,其中核糖体相关蛋白共包含7种差异蛋白,且均表现为表达下调。抑制其中RPL6、RPL13或RPL18A基因表达,A549细胞均表现为G1期阻滞,该过程会影响Cyclin D1、p21、RB1、Cyclin A2、Cyclin B1、CDC25A、CDK2、CHEK2和E2F1等基因的表达。WSPM中所含的La、Ce、Nd和F-也能够抑制A549细胞增殖,LaCl3、CeCl3、NdCl3和NaF对A549细胞半致死剂量（IC50）分别为1.29、1.14、1.26和0.95 mM。经2mM NaF暴露24h,A549细胞也表现出G2/M期阻滞,而其他3种化合物则不会有这种效应。A549细胞经以上4种化合物处理,会引起多种细胞周期调控因子表达的变化,且变化趋势与WSPM暴露组具有良好的一致型,主要集中在对CDK2、CDK4、RB1、ATM、TP53和MDM2基因表达的影响。另外,A549在低高剂量（<100μg/ml）WSPM暴露下,胞内Caspase 3,6,8,9表达降低,而在高剂量（200μg/ml）条件下,会促使Caspase 3表达量增加,且在流式图中可以观察到sub-G1峰显着变大,在此过程中胞内NF-κB的表达几乎没有变化（p>0.05）。来自稀土矿区的WSPM能够抑制A549细胞增殖,同时还会诱导细胞G2/M期阻滞甚至细胞凋亡,细胞凋亡过程可能与NF-κB/MYD88途径无关,细胞可能通过TLR4受体感知WSPM。核糖体蛋白表达下调会导致A549细胞周期G1期阻滞,其不是WSPM引起A549细胞G2/M期阻滞的直接原因。F-很可能是WSPM中主要毒性物质之一,其与Ce、Nd和La等稀土元素一同通过影响MDM2、RB1、ATM、TP53、CDK2和CDK4等基因的表达,对A549细胞周期进行调控。以上数据能为进一步研究稀土矿区大气颗粒物和肺部癌症之间可能存在的相互关系提供有力证据。
廖美玲[6]（2019）在《范可尼贫血2例报道并文献复习》文中指出目的:本文旨在提高对范可尼贫血（Fanconi anemia,FA）的发病机制、流行病学、临床特点、治疗及预后的认识。方法:回顾分析我院2例范可尼贫血临床特点、实验室检查,结合国内外相关文献进行复习及讨论分析。结果:2例FA患者中,例1为女性,例2为男性,发病年龄分别为12岁、17岁。例1临床表现主要为因贫血引起的反复乏力、心悸,存在先天性双眼睑下垂;例2临床表现以反复发热为首发症状,并随病情的进展出现乏力、黏膜出血,生长发育正常,无先天畸形。2例患者均无畸形或者血液病家族史,双亲均为非近亲结婚,起病时骨髓改变均为再生障碍性贫血骨髓象,其中例1患者发病16年后发生MDS。例1为FANCA基因突变,例2为FANCI基因突变。结论:1、表现为一系或者多系血细胞减少,尤其伴有身体畸形的年轻患者,应重视病因筛查,排除范可尼贫血。2、如考虑范可尼贫血,可行染色体断裂试验明确诊断,但染色体断裂试验存在假阴性或者假阳性。随着检测技术的进步,基因二代测序能够有效和准确地诊断FA,无假阳性和假阴性。
刘国龙[7]（2019）在《CUL4A在胃癌顺铂耐药中的作用及其分子调控机制》文中研究表明研究目的胃癌是我国第二大常见肿瘤,具有恶性度高、进展快、易发生化疗耐药等特点,从而导致其临床治疗效果不佳、预后较差;因此探索在胃癌化疗耐药中发挥关键作用的分子,对于提高胃癌疗效具有重要意义。蛋白泛素化的异常与肿瘤的发生、发展密切相关,但其在肿瘤化疗耐药中的作用有待于进一步研究。Cullin 4A（CUL4A）是Cullin-RING泛素连接酶4A复合体的组成部分,在泛素连接酶（E3）中发挥支架蛋白的作用。其N端通过接头蛋白DDB1招募不同的底物受体蛋白（DCAFs）与相应的靶蛋白结合,C端则通过结合ROC1/RBX1小分子招募泛素整合酶（E2）,使结合于E2上的泛素小分子与靶蛋白彼此靠近,从而介导特定靶蛋白的泛素化过程。CUL4A泛素连接酶的底物涉及广泛,在信号传导、转录调控、细胞周期调节、维持基因组稳定性以及胚胎发育等一系列生物学过程中均发挥着重要作用。我们近期的研究发现,CUL4A的表达水平与胃癌患者的化疗耐药性密切相关,CUL4A表达水平低的胃癌患者对化疗更加耐受。这一结果提示,CUL4A可能参与调控了胃癌细胞对化疗药物的敏感性。本研究旨在进一步揭示CUL4A在胃癌顺铂耐药中的作用及其分子调控机制,为胃癌化疗增敏药物的研发提供新的思路。研究方法1.通过Western Blotting检测多种胃癌细胞系及正常胃上皮细胞GES-1中CUL4A的表达水平。2.首先将实验室已构建好的CUL4A敲降型质粒及慢病毒包装质粒通过转染试剂LipofectamineTM3000转入293T细胞中,合成具有沉默CUL4A表达能力的慢病毒颗粒（p LKO-Tet-On-sh CUL4A）。随后用sh CUL4A慢病毒颗粒感染胃癌细胞株,构建CUL4A敲降的稳定胃癌细胞株模型。通过Western Blotting检测CUL4A敲降细胞中CUL4A蛋白的表达情况3.利用CCK8法检测敲低CUL4A对胃癌细胞系SNU-1、MKN45增殖活性的影响,并通过流式细胞术检测敲低CUL4A对上述胃癌细胞周期、凋亡的影响。4.利用CCK8法检测敲低CUL4A后胃癌细胞SNU-1、MKN45对顺铂敏感性的变化情况。5.通过上述2的方法构建四环素诱导型CUL4A敲降胃癌细胞SNU-1模型。加入四环素诱导敲低SNU-1中CUL4A后。收取总蛋白（对照组和敲降组蛋白）,通过i TRAQ蛋白质质谱技术分析、筛选CUL4A泛素连接酶的潜在底物蛋白。6.在SNU-1及MKN45细胞中敲低CUL4A后,通过Western Blotting、q RT-PCR方法检测上述潜在底物蛋白在转录水平和蛋白水平的变化情况,筛选出蛋白水平升高,但m RNA水平没有变化的潜在底物蛋白CLIC4。7.通过Co-IP、Ubiquitin Assay、半衰期等实验进一步探讨CLIC4作为CUL4A泛素连接酶底物的可能性。8.在敲低CUL4A的基础上进一步敲低CLIC4后,利用CCK8法检测胃癌细胞SNU-1及MKN45对顺铂敏感性的变化。研究结果1.在胃癌细胞系SNU-1、SGC-7901、MGC-803、MKN45、AGS和HGC-27中,CUL4A均有较高的表达水平。2.在胃癌细胞系SNU-1、MKN45中敲低CUL4A对细胞的增殖、周期、凋亡无明显影响,但能够明显增强细胞对顺铂的耐受性。3.在胃癌细胞中筛选、鉴定出了一个新的CUL4A泛素连接酶底物蛋白CLIC4。4.在CUL4A敲降胃癌细胞中进一步敲低CLIC4后,胃癌细胞对顺铂耐受性有所减弱。结论1.在胃癌细胞中敲低CUL4A的表达水平能够明显增强细胞对顺铂的耐药性,说明CUL4A在胃癌化疗耐药机制中具有重要作用。2.在胃癌细胞中,CUL4A能够通过介导CLIC4蛋白的泛素化调控其蛋白水平,从而改变胃癌细胞对顺铂的耐受性。
任洁[8]（2019）在《基于生物网络整合的癌症蛋白质组关键蛋白与通路排序算法研究》文中认为蛋白质组学,即对细胞内所有蛋白质的大规模研究,包括蛋白质的表达水平,翻译后的修饰,蛋白之间的相互作用等,由此获得蛋白质水平上的关于疾病发生和细胞代谢等过程整体而全面的认识。随着质谱技术的发展与高质量蛋白质组学数据的快速累积,越来越多的研究关注于如何利用大规模的蛋白质组学数据理解疾病的分子机制,找到疾病诊断和治疗的蛋白质靶标。据世界卫生组织公布的数据显示,癌症的发病率和死亡率呈迅速上升趋势。如何利用蛋白质组学对癌症的发生发展机制以及诊断治疗进行研究,成为癌症研究中的一个重要方向。目前利用癌症蛋白质组中蛋白表达谱和磷酸化谱数据对关键性蛋白质、驱动性网络的鉴定与排序方法尚未被充分、系统地研究与评估。本研究中我们将利用临床肿瘤蛋白质组计划的大规模蛋白质组学数据,通过生物网络的结合,系统地对关键性蛋白质、通路的排序算法进行研究、比较和应用,找到适合癌症蛋白质组学的癌症关键蛋白排序算法及整合蛋白质表达谱和磷酸化谱的通路排序算法。首先,在关键蛋白质的排序算法研究中,我们运用先验的致病性蛋白质知识和大样本蛋白质表达谱,通过网络局部和全局随机游走模型进行排序,研究评估不同整合策略的效力。被测试的先验数据包括三种初始蛋白集,即从OMIM数据库收集的已知癌症相关蛋白（KDPs）、从蛋白表达谱检测得到的全部差异表达蛋白（DEPs）和在蛋白质互作网络中已知疾病蛋白及其相邻差异表达蛋白（eKDPs）。我们基于这三种初始蛋白集分别对结直肠癌和乳腺癌的样本集在蛋白质互作网络中进行全局排序和局部排序。利用留一法交叉验证对六种组合排序方法进行比较和评估,结果显示全局排序的方法优于局部排序方法。而在排序方法相同时,基于eKDPs的排序结果优于基于KDPs和DEPs的排序。对排名靠前的潜在疾病蛋白进行了基于文献挖掘的注释和基于细胞基因敲除结果的验证,均显示最优化的排序策略可以有效识别癌症关键蛋白。蛋白质作为生命活动的直接功能单位,存在于并作用于复杂的分子相互作用关系网络或通路中。蛋白质表达水平变化会对通路活动产生很大的影响,同时蛋白质磷酸化调控也扮演着重要的角色。如何充分利用和整合蛋白质组表达谱和磷酸化谱,找到疾病发生发展过程中关键通路,特别是疾病亚型特异性通路是目前一个重要的挑战。这里,我们在前面工作基础之上,进一步提出整合癌症蛋白质组表达谱和磷酸化谱进行通路分析的算法,并对方法进行系统的比较、评估、优化。具体来说,我们选择过表达分析、基于类别打分分析和基于网络拓扑结构的三大类通路分析方法,同时根据不同通路分析的输入信息提出了不同的组学信息整合方法。我们对乳腺癌蛋白质组数据分析的结果显示,对于三种通路分析的方法,整合表达谱和修饰谱信息的通路分析优于利用单个信息的策略,而基于网络拓扑结构的通路分析方法能使已知目标通路排名更靠前,排序更准确。进一步,我们整合蛋白质表达谱、修饰谱以及网络拓扑结构改变的通路分析方法对乳腺癌四个亚型的分别进行了通路排序分析,发现了一些亚型特异性通路,部分结果与已有研究报道一致,例如p53通路在三阴型乳腺癌中排名最靠前,并且在Luminal A型中排名比Luminal B型靠前。最后我们构建并发布了R软件包comPath,用来整合蛋白质和磷酸化蛋白质表达谱进行通路分析,还可以评估不同表达谱对通路排名的影响并将其可视化。本研究是在蛋白质组水平上整合癌症蛋白表达谱和磷酸化谱,提出关键蛋白质与通路的分析策略,可以为癌症致病机理的研究提供新方法、新视角,也对更多组学整合研究提供借鉴,从而了解疾病潜在的发病机制,为疾病的诊断和治疗提供理论依据。
王强[9]（2018）在《JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究》文中指出癌症已成为严重危害人类健康的疾病,是亟需解决的公共卫生问题。2018年中国肿瘤登记年报显示:我国新发癌症病例约占世界的1/4;其中胃癌新发病数第二,死亡数第三。因此,发展有效的防治肿瘤策略对于保障人民健康和促进社会经济发展具有重大的意义。多数癌症患者诊断时已经处于晚期,姑息性化疗是晚期肿瘤患者的主要治疗手段。当前以顺铂（cisplatin,DDP）为代表的铂类化合物仍应用于许多肿瘤的治疗,特别是一些实体瘤的治疗,如肺癌、胃癌等。顺铂主要通过诱导DNA双链损伤,促进细胞凋亡。虽然顺铂对机体有毒副作用,但由于其杀伤肿瘤的广泛性及有效性,仍应用于临床。肿瘤对顺铂的原发性耐受（intrinsicresistance）和获得性耐受（acquired resistance）严重影响了其疗效,限制了临床应用。顺铂耐药的肿瘤细胞也会对其他药物产生交叉耐药性。顺铂耐药的分子机制复杂多样:包括药物转运蛋白的活化;细胞内药物解毒作用增强;DNA修复能力增强;细胞凋亡抑制和细胞周期停滞等。铂类药物引起DNA损伤后,DNA修复通路活化是促进肿瘤细胞对铂类药物耐受的关键因素之一。因此,阐明肿瘤耐药细胞中异常表达或修饰的蛋白及其调节规律;针对耐药核心机制新发现的靶点开发抑制剂、激动剂或联合其它作用机制多靶点干预,是克服肿瘤耐药的当务之急。JWA又称ARL6IP5,其编码蛋白位于内质网,是微管结合蛋白。本课题组长期聚焦研究JWA基因的结构和功能。JWA是活跃的环境应答基因,修复氧化应激所致的DNA损伤。JWA近端启动子-76G/C多态性变异时,细胞便不能应答氧化应激,从而加重了环境毒物导致的DNA损伤和基因组不稳定,使人群中胃癌、食管癌等多种恶性肿瘤易感性显着增加。课题组前期发现胃癌组织中JWA的表达水平低于癌旁组织,与病人的预后呈显着负相关;JWA表达水平与铂类化疗方案所致总体生存率有关。肿瘤细胞内增加JWA表达可独立或与化疗药物协同抑制多种恶性表型。相对于亲本细胞,顺铂耐药的胃癌细胞中JWA表达水平均显着下降,而以XRCC1为代表的DNA双链损伤修复信号通路过度激活。在胃癌顺铂耐药细胞中,JWA通过抑制CK2介导的XRCC1 518S/519T/523T位点磷酸化,促进XRCC1泛素化降解,从而抑制了 XRCC1过度活化和超强的DNA修复能力,促进顺铂诱导的耐药细胞凋亡。顺铂耐药的肿瘤细胞除了 DNA修复信号网络异常,细胞凋亡信号通路发生紊乱,呈现此起彼伏的动态变化。我们前期研究发现获得性胃癌顺铂耐药细胞对肿瘤坏死因子诱导的凋亡相关配体（TNF-related apoptosis-induced ligand,TRAIL）敏感。TRAIL通过与其受体结合发挥诱导细胞凋亡的功能。尽管我们发现胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感,但其确切的分子机制还需要进一步深入研究。前期课题组研究发现JWA通过调节PARP1活性（PAR）从而保护氧化应激诱导的DNA单链损伤。当DNA损伤产生时,PARP1激活并招募其他DNA修复蛋白如XRCC1参与DNA修复。越来越多的研究报道PARP1抑制剂作为增敏剂提高多种肿瘤的化疗效果。但PARP1抑制剂是否可以促进顺铂诱导的胃癌耐药细胞凋亡还需要系统研究。基于课题组前期的研究基础,本研究拟从DNA损伤修复及死亡受体信号通路两个角度出发,探索胃癌顺铂耐药异常表达蛋白的调节规律;并针对新发现靶点实施干预,提出逆转胃癌顺铂耐药的新方法。目的:本研究基于DNA损伤修复通路和死亡受体信号通路在顺铂耐药中的作用,探讨以JWA为关键节点的分子网络调节胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究。方法:1.用胃癌细胞皮下荷瘤模型观察肿瘤细胞内JWA敲低后对肿瘤生长及顺铂敏感性的影响;通过检测肿瘤体积及重量分析JWA靶向多肽单独及联合顺铂对胃癌生长的影响。2.通过蛋白免疫印迹、流式细胞分析、免疫荧光等技术探究JWA-MARCH8-DR4信号轴调节获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感的作用。3.通过CCK8、蛋白免疫印迹、免疫荧光,平板克隆、Tunel,DNA损伤检测系统分析PARP1抑制剂在胃癌顺铂耐药细胞中的作用及分子机制。结果:1.HGC-27和NCI-N87细胞为原发性胃癌顺铂耐药细胞。CCK8结果显示顺铂作用于 HGC-27 和 NCI-N87 的 IC50 值分别是 5.163 μg/ml 和 10.809 μg/ml,而 BGC823 和 SGC7901 的 IC50 值分别是 0.811 μg/ml 和 0.408 μg/ml。Tunel染色法显示BGC823和SGC7901凋亡率分别为35.01 ±0.91%和43.89±1.26%,而HGC-27和NCI-N87在相同顺铂剂量下凋亡率分别为9.27±1.64%和4.57±1.07%,差异具有统计学意义（P<0.001）。2.JWA调节胃癌细胞顺铂敏感性。免疫印迹结果显示原发性及获得性胃癌顺铂耐药细胞JWA蛋白水平下降。荷瘤模型中,敲低胃癌细胞内JWA水平后,促进胃癌细胞生长和顺铂耐受,其中顺铂对si-con组肿瘤抑制率为55.8%（P<0.05）,si-JWA 组抑制率为 23.9%（P>0.05）。3.JWA靶向多肽单独及协同顺铂抑制胃癌生长。荷瘤模型结果显示顺铂组（抑制率56.9%,P<0.01）及JWA多肽组（抑制率39.4%,P<0.05）有效抑制胃癌生长,联合组抑瘤效果最显着（抑制率71.8%,P<0.001）。免疫印迹分析胃癌组织显示JWA靶向肽组及联合组相对于对照组,MMP2表达分别下降0.74和0.78倍,提示JWA靶向肽靶向抑制MMP2表达。免疫印迹检测胃癌组织显示JWA多肽组和顺铂治疗组γH2AX表达分别是对照组的2.17和2.28倍,联合组γH2AX表达是对照组的3.26倍;JWA多肽组及联合组XRCC1表达较对照组分别下降0.57和0.63倍,提示JWA靶向多肽抑制XRCC1表达,提高顺铂化疗敏感性。4.DR4上调促进获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感。免疫印迹结果显示获得性胃癌顺铂耐药细胞BGC823/DDP和SGC7901/DDP较相应的敏感细胞DR4表达升高;流式细胞检测显示获得性胃癌顺铂耐药细胞膜上DR4含量显着高于对应敏感细胞,增高倍数分别为7.17±0.35和5.74±0.55。耐药细胞中,敲低DR4表达后TRAIL诱导的caspase3剪切体减少;而敲低DR5表达后TRAIL诱导的caspase3剪切体无明显变化。5.JWA通过溶酶体途径负调节DR4。免疫印迹结果显示在敏感细胞中转染si-JWA,DR4表达升高;耐药细胞中转染flag-JWA,DR4表达下降。流式检测结果显示在敏感细胞BGC823和SGC7901中转入si-JWA抑制JWA表达后,细胞膜表面DR4蛋白表达显着上调,分别升高3.69±0.48和2.66±0.06倍;耐药细胞BGC823/DDP和SGC7901/DDP中转入flag-JWA质粒回复JWA表达后,细胞膜表面DR4蛋白水平显着下降,分别降低0.46±0.05和0.59±0.04倍。免疫印迹结果显示溶酶体抑制剂阻断JWA高表达所致的DR4表达下降;免疫荧光结果显示JWA高表达后细胞膜上DR4表达减少,细胞质中表达增多并与溶酶体标志物LAMP2共定位。6.JWA活化MAPK信号通路,通过正调节MARCH8促进DR4泛素化降解。免疫印迹结果显示耐药细胞中过表达JWA后,促进flag-DR4（野生型）的泛素化降解,但不能促进flag-DR4（突变K273R）的降解。进一步利用免疫印迹技术分析显示JWA通过正调控MARCH8促进DR4泛素化降解。在耐药细胞中转染flag-JWA后,pERK活化,MARCH8表达上调,DR4表达下降,但MEK抑制剂处理后,pERK被阻断,JWA失去了对MARCH8和DR4的调控。7.JWA和DR4在胃癌组织中蛋白水平呈负相关。免疫印迹法结果显示21例胃癌组织中JWA和DR4蛋白表达呈现相反趋势,R2=0.3908,P<0.01,具有统计学意义。8.原发性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL耐受。CCK8结果显示HGC-27和NCI-N87两株细胞对TRAIL均不敏感（IC50分别为413和1632 ng/ml）。免疫印迹结果也显示相对于获得性耐药细胞,原发性耐药细胞中DR4表达水平明显低于获得性耐药。9.PARP1抑制剂促进顺铂诱导的耐药细胞凋亡。免疫印迹结果显示耐药细胞中PARP1活性（PAR）表达升高,JWA负调节PAR。免疫印迹结果显示耐药细胞中PARP1抑制剂AG14361单独使用有效抑制PAR,不促进耐药细胞凋亡;但明显促进顺铂诱导的Caspase3剪切体活化。Tunel染色法也显示顺铂组凋亡率为12.11±0.54%,联合组（BYK204165+顺铂或AG14361+顺铂）凋亡率分别为19.53±0.16%和14.43±0.46%,差异具有统计学意义。CCK8法结果显示HGC-27细胞中顺铂组细胞存活率为82.38±3.36%,联合组细胞存活率分别为为66.83±2.50%和71.09±1.83%;NCI-N87细胞中顺铂组细胞存活率为94.47±2.05%,联合组细胞存活率分别为为77.08±4.37%和71.72±0.89%,两种PARP1抑制剂在HGC-27和NCI-N87细胞中差异性均具有统计学意义。克隆形成实验结果显示两种PARP1抑制剂AG1461和BYK204165单独不能抑制耐药细胞增殖（P>0.05）;但显着提高顺铂化疗敏感性,HGC-27细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少21.67±0.48个和19.20±0.76个;NCI-N87细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少48.34±8.18个和51.33±1.70个;BGC823/DDP细胞中联合组较顺铂组克隆数分别减少121.22±10.61个和115.13±10.18个,差异均具有统计学意义（P<0.001）。10.PARP1抑制剂促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和G0/G1阻滞。免疫荧光染色显示,HGC-27和NCI-N87细胞中,PARP1抑制剂AG14361联合顺铂显着增加了顺铂诱导的γH2AX阳性细胞数,分别增加30.40±8.12%和29.82±6.07%,差异均具有统计学意义（P<0.01）。免疫印迹结果显示HGC-27细胞中AG14361、BYK204165分别和顺铂联合处理后,与顺铂单独组相比,联合组中γH2AX水平提高,呈现时间效应和剂量效应。流式细胞检测结果显示单独AG14361处理HGC-27和NCI-N87细胞后,细胞周期未发生明显变化;但单独顺铂处理后,细胞G0/G1期阻滞;联合组（AG14361+顺铂）较顺铂单独组,G0/G1期阻滞进一步增加,其中HGC-27增加10.22±0.73%,NCI-N87增加 7.93±1.23%,差异均具有统计学意义。11.PARP1抑制剂阻断NHEJ通路。CCK8结果显示BGC823及HGC-27细胞对MX的的IC50分别为3.190和3.069 mg/ml,两者无统计学差异（P>0.05）。MX联合顺铂处理HGC-27细胞,CCK8结果显示MX不能减少细胞存活,差异无统计学意义（P>0.05）。免疫印迹结果也显示MX不能提高顺铂诱导的γH2AX的表达水平。CCK8结果显示BGC823和HGC-27细胞对姜黄素的IC50分别为18.212和9.794 μg/ml,差异具有统计学意义（P<0.001）。CCK8结果显示与顺铂组相比,姜黄素和顺铂联合使用后细胞存活率减少11.30±0.87%,差异具有统计学意义（P<0.05）。免疫印迹结果也显示姜黄素可以提高顺铂诱导的γH2AX的表达水平。HR及NHEJ检测报告系统分析显示PARP1抑制剂组GFP 阳性细胞数减少1.26±0.34%,差异具有统计学意义（P<0.001）,而不能有效抑制HR通路的GFP 阳性细胞数,无统计学差异（P>0.05）。12.PARP1抑制剂阻断DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化。免疫印迹结果显示DNA-PKcs和XRCC1在原发性和获得性胃癌顺铂耐药细胞较敏感细胞表达一致性增高。DNA-PKcs抑制剂NU7441有效促进顺铂诱导的HGC-27细胞凋亡,与顺铂组相比,联合组细胞存活率下降8.35±1.16%,差异具有统计学意义（P<0.01）。免疫荧光、免疫印迹及免疫共沉淀技术发现PARP1抑制剂通过阻断DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化,抑制它们的相互作用,进而抑制NHEJ修复通路,促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和凋亡。结论:（1）首次在体内模型发现JWA低表达促进顺铂化疗耐受,JWA靶向多肽可以有效促进顺铂诱导的胃癌细胞凋亡。（2）获得性胃癌顺铂耐药细胞死亡受体信号通路活化,表现为获得性耐药细胞对TRAIL敏感,其分子机制是耐药细胞中JWA表达下降,抑制MEK-ERK信号通路活化,进而下调MARCH8,阻断了 DR4从细胞膜到溶酶体的泛素化降解。（3）耐药细胞中JWA负调节PAR,PARP1抑制剂通过阻断PAR活性,促进顺铂诱导的耐药细胞的DNA损伤和凋亡,其具体机制是PARP1抑制剂阻断NHEJ修复通路中的关键分子DNA-PKcs和XRCC1的表达和活化以及它们的相互作用。
吴頔[10]（2017）在《BABAM1在乳腺癌细胞中通过PHGDH影响丝氨酸合成通路》文中提出癌症已经成为威胁人类健康的最大隐患,而环境（含生活方式）与遗传因素的交互作用成为重要因素。在癌谱中,乳腺癌占据女性肿瘤的首位,利用生态毒理学技术揭示其细胞生物学通路具有重要科学价值。伴随着丝氨酸合成通路在癌症细胞中维持能量供应与提供生物大分子合成原料的重要性被揭示出来,肿瘤细胞对丝氨酸所特有的依赖性也呈现在人们面前,成为近年来的研究热点。而BABAM1基因在细胞中本身作为BRCA1基因的DNA链断裂修复复合体的组成部分,其在细胞代谢中的功能却并不明了。本文首先通过免疫共沉淀与蛋白组学手段,筛选出与BABAM1基因相互作用的基因PHGDH——这一在丝氨酸合成通路中一个重要的限速酶。随后通过分子生物学手段进一步阐述了当处于葡萄糖能量供应不足时,BABAM1增强其VWFA功能域与PHGDH的结合能力,上调PHGDH的催化活性并加快丝氨酸合成的现象,且二者的结合能力可能受到PKC ζ磷酸化的调控。而后使用同位素标记的13C6-葡萄糖和13C5,15N2-谷氨酰胺的代谢产物流示踪手段,通过离子对色谱一静电场轨道肼高分辨质谱（LC-Orbitrap MS）对带有同位素标记的代谢终产物的分析。当BABAM1受到抑制时,由于干扰了正常PHGDH活性的行使,使乳腺癌细胞无法通过丝氨酸合成通路由谷氨酰胺向三羧酸循环提供细胞所需要的能量。同时显着降低谷胱甘肽还原型/氧化型比值这一衡量细胞内还原力的重要指标,使肿瘤抗氧化损伤能力减弱。最终证明BABAM1在乳腺癌细胞中对丝氨酸合成通路的重要作用,并为日后乳腺癌的临床治疗与药物研发提供了新的思路。
二、范科尼贫血患者的癌症发病率（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、范科尼贫血患者的癌症发病率（论文提纲范文）
（2）甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合毒性效应研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 甲醛和丙烯醛简介 |
| 1.1.1 甲醛和丙烯醛的理化性质 |
| 1.1.2 甲醛和丙烯醛的暴露途径及代谢途径 |
| 1.2 甲醛和丙烯醛的细胞毒性及机制 |
| 1.2.1 甲醛和丙烯醛的细胞毒性 |
| 1.2.2 甲醛和丙烯醛的细胞毒性机制 |
| 1.3 甲醛和丙烯醛的遗传毒性及机制 |
| 1.3.1 甲醛和丙烯醛的遗传毒性 |
| 1.3.2 甲醛和丙烯醛的遗传毒性机制 |
| 1.4 甲醛和丙烯醛的联合细胞毒性研究现状 |
| 1.4.1 甲醛和丙烯醛的联合细胞毒性 |
| 1.4.2 甲醛和丙烯醛联合诱导细胞毒性的可能机制 |
| 1.5 甲醛和丙烯醛的联合遗传毒性研究现状 |
| 1.5.1 甲醛和丙烯醛的联合遗传毒性 |
| 1.5.2 甲醛和丙烯醛联合诱导遗传毒性的可能机制 |
| 1.6 联合作用评价 |
| 1.6.1 联合作用方式 |
| 1.6.2 联合作用分类 |
| 1.6.3 联合作用评价方法 |
| 1.7 研究意义、思路及内容 |
| 1.7.1 研究意义 |
| 1.7.2 研究思路 |
| 1.7.3 研究内容 |
| 第2章 甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合细胞毒性 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 试剂 |
| 2.2.2 仪器 |
| 2.2.3 细胞培养和染毒处理 |
| 2.2.4 细胞活性检测 |
| 2.2.5 平板克隆形成实验 |
| 2.2.6 Annexin-V-FITC/PI实验 |
| 2.2.7 TUNEL/DAPI染色 |
| 2.2.8 LDH渗出实验 |
| 2.2.9 细胞脂质过氧化检测 |
| 2.2.10 细胞内ROS检测 |
| 2.2.11 细胞内GSH检测 |
| 2.2.12 细胞内钙离子水平检测 |
| 2.2.13 线粒体膜电势检测 |
| 2.2.14 抗氧化酶活性检测 |
| 2.2.15 Caspase酶活性检测 |
| 2.2.16 单细胞凝胶电泳 |
| 2.2.17 γH2AX实验 |
| 2.2.18 mRNA的提取和实时荧光定量PCR(qPCR)分析 |
| 2.2.19 Western blot |
| 2.2.20 数据统计和分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 甲醛和丙烯醛联合暴露诱导的细胞毒性 |
| 2.3.2 甲醛和丙烯醛联合暴露诱导的氧化应激 |
| 2.3.3 氧化应激在甲醛和丙烯醛联合诱导细胞毒性中的作用 |
| 2.3.4 甲醛和丙烯醛联合暴露诱导的DNA损伤及p53相关凋亡通路 |
| 2.3.5 抗氧化剂对甲醛和丙烯醛联合诱导的DNA损伤及p53相关凋亡通路的影响 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 甲醛和丙烯醛协同诱导的细胞毒性 |
| 2.4.2 甲醛和丙烯醛协同诱导了细胞凋亡 |
| 2.4.3 氧化应激在甲醛和丙烯醛诱导的联合细胞毒性中的作用 |
| 2.4.4 氧化应激在甲醛和丙烯醛联合诱导的细胞凋亡中的作用 |
| 2.4.5 DNA损伤及相关通路在甲醛和丙烯醛联合诱导细胞凋亡中的作用 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合遗传毒性 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 试剂 |
| 3.2.2 仪器 |
| 3.2.3 细胞培养和染毒处理 |
| 3.2.4 微核实验 |
| 3.2.5 单细胞凝胶电泳实验 |
| 3.2.6 γH2AX实验 |
| 3.2.7 HPRT基因突变实验 |
| 3.2.8 DNA-蛋白质交联实验 |
| 3.2.9 细胞内ROS检测 |
| 3.2.10 细胞周期检测 |
| 3.2.11 PCR array |
| 3.2.12 Western blot |
| 3.2.13 数据统计与分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 甲醛和丙烯醛联合暴露诱导的遗传毒性评价 |
| 3.3.2 甲醛和丙烯醛联合暴露对DNA损伤修复基因的影响 |
| 3.3.3 甲醛和丙烯醛联合暴露对DNA修复蛋白的影响 |
| 3.3.4 甲醛和丙烯醛联合暴露对细胞周期的影响 |
| 3.3.5 ROS和DPC在甲醛和丙烯醛联合诱导DNA损伤中的作用 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 甲醛和丙烯醛诱导的联合遗传毒性 |
| 3.4.2 甲醛和丙烯醛联合暴露对DNA损伤修复的影响 |
| 3.4.3 甲醛和丙烯醛联合暴露对细胞周期的影响 |
| 3.4.4 氧化应激和DPC在甲醛和丙烯醛联合遗传毒性中的作用 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 总结和展望 |
| 4.1 总结 |
| 4.1.1 甲醛和丙烯醛联合诱导的细胞毒性 |
| 4.1.2 甲醛和丙烯醛联合诱导的遗传毒性 |
| 4.2 展望 |
| 4.2.1 关于醛混合物联合毒性评价方面的展望 |
| 4.2.2 关于醛混合物联合毒性机制探索方面的展望 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 致谢 |
| 在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果 |
（4）Sema4A在乳腺癌中的作用和机制的初步研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 符号说明 |
| 第一章 研究背景 |
| 第二章 Sema4A在乳腺癌中的表达 |
| 材料与方法 |
| 2.1 材料 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.4 结论 |
| 第三章 Sema4A在乳腺癌细胞中的表达调控 |
| 3.1 研究方法 |
| 3.2 结果 |
| 3.3 结论 |
| 第四章 Sema4A对乳腺癌细胞活性的调控 |
| 4.1 实验方法 |
| 4.2 结果 |
| 4.3 结论 |
| 第五章 外源性Seina4A可保护缺氧条件下的BCa细胞增殖活性 |
| 5.1 实验方法 |
| 5.2 实验结果 |
| 5.3 结论 |
| 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表的学术论文 |
| 英文文章 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（5）稀土矿区大气颗粒物水溶性组分对肺癌细胞周期的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一章 大气颗粒物污染研究进展 |
| 1.1 APM的理化特征 |
| 1.1.1 物理性质 |
| 1.1.2 化学组成 |
| 1.1.3 生物气溶胶 |
| 1.2 APM的污染来源 |
| 1.2.1 生物质燃料燃烧 |
| 1.2.2 扬尘 |
| 1.3 APM对人体健康的影响 |
| 1.3.1 APM的暴露途径 |
| 1.3.2 APM在肺部的沉积过程 |
| 1.3.3 APM对人体健康的影响 |
| 1.4 APM对人肺部细胞毒性的研究进展 |
| 1.4.1 肺部细胞对颗粒物的识别机制 |
| 1.4.2 APM对相关信号通路的活化机制 |
| 第二章 稀土矿区大气颗粒物水溶性组分对肺癌细胞周期的影响 |
| 2.1 引言 |
| 2.1.1 包头市白云鄂博矿区环境污染对人体健康的潜在危害 |
| 2.1.2 APM细胞毒性以及其对细胞周期的影响 |
| 2.1.3 研究目的和意义 |
| 2.2 实验材料 |
| 2.2.1 主要试剂和耗材 |
| 2.2.2 引物 |
| 2.2.3 主要仪器 |
| 2.2.4 培养液及各试剂配制 |
| 2.3 实验方法 |
| 2.3.1 大气颗粒物的采集 |
| 2.3.2 大气颗粒物水溶性样品的制备 |
| 2.3.3 ICP-AES法测定金属元素 |
| 2.3.4 离子色谱法测定水溶性离子 |
| 2.3.5 细胞培养、传代与保存 |
| 2.3.6 细胞增殖检测 |
| 2.3.7 细胞周期检测 |
| 2.3.8 ROS检测 |
| 2.3.9 iTRAQ样品的制备 |
| 2.3.10 LC-MS/MS测定蛋白质相对表达量 |
| 2.3.11 肽段鉴定以及差异蛋白的筛选 |
| 2.3.12 生物信息学分析方法 |
| 2.3.13 差异蛋白鉴定方法 |
| 2.3.14 siRNA干扰实验 |
| 2.3.15 实时定量PCR检测 |
| 2.3.16 Western blot测定蛋白表达量 |
| 2.3.17 酶联免疫法(ELISA)检测caspase3,6,8,9和NF-κB表达 |
| 2.3.18 数据处理与统计分析 |
| 2.4 实验结果 |
| 2.4.1 WSPM中水溶性化学组分分析 |
| 2.4.2 WSPM对 A549 细胞增殖的影响 |
| 2.4.3 WSPM暴露24h对 A549 细胞内ROS水平的影响 |
| 2.4.4 WSPM暴露24h对 A549 细胞细胞周期的影响 |
| 2.4.5 差异表达蛋白的筛选 |
| 2.4.6 差异表达蛋白聚类分析 |
| 2.4.7 差异表达蛋白pathway显着性富集分析 |
| 2.4.8 差异表达蛋白的验证 |
| 2.4.9 RPL6、RPL18A、RPL13和HIS1H4A干扰对A549 细胞周期的影响 |
| 2.4.10 RPL18A和 RPL13 干扰对A549 细胞周期调控因子表达的影响 |
| 2.4.11 LaCl3,CeCl3,NdCl3和NaF对 A549 细胞增殖和细胞周期的影响 |
| 2.4.12 WSPM暴露对A549 细胞周期调控因子表达的影响 |
| 2.4.13 WSPM暴露对A549 细胞Caspase3,6,8,9和NF-κB表达的影响 |
| 2.5 讨论 |
| 2.5.1 包头白云鄂博矿区大气颗粒物水溶性组分和来源 |
| 2.5.2 WSPM暴露对A549 细胞周期的影响 |
| 2.5.3 WSPM暴露对A549 差异蛋白表达谱的影响 |
| 2.5.4 核糖体蛋白表达下调对在A549 细胞周期的影响 |
| 2.5.5 LaCl3,CeCl3,NdCl3和NaF暴露对A549 细胞周期的影响 |
| 2.5.6 WSPM暴露影响A549 细胞Caspase3/6/8/9 的表达 |
| 2.6 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士期间发表学术论文目录 |
| 附录 |
（6）范可尼贫血2例报道并文献复习（论文提纲范文）
| 个人简历 |
| 英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 病例资料 |
| 临床病例 |
| 文献病例 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 诊断标准 |
| 鉴别诊断 |
| 造血干细胞移植（HSCT）治疗 |
| 预后及长期监测 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述：范可尼贫血的治疗进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（7）CUL4A在胃癌顺铂耐药中的作用及其分子调控机制（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 缩略语/符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、CUL4A在胃癌细胞系中的表达 |
| 1.1 实验对象和研究方法 |
| 1.1.1 实验对象 |
| 1.1.2 主要仪器 |
| 1.1.3 实验试剂 |
| 1.1.4 部分试剂配置方法 |
| 1.1.5 实验方法 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 CUL4A在胃癌细胞及正常胃上皮细胞中的表达水平 |
| 1.2.2 CUL4A敲降型胃癌细胞稳系的构建及敲降效率验证 |
| 1.2.3 CUL4A对胃癌细胞增殖的影响 |
| 1.2.4 CUL4A对胃癌细胞周期的影响 |
| 1.2.5 CUL4A对胃癌细胞凋亡的影响 |
| 1.2.6 CUL4A表达水平与胃癌细胞对顺铂敏感性的关系 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、CUL4A在胃癌顺铂耐药中的作用及其分子机制 |
| 2.1 实验对象和研究方法 |
| 2.1.1 主要仪器 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 实验方法 |
| 2.2 结果 |
| 2.2.1 利用iTRAQ蛋白质质谱分析筛选CUL4A的潜在底物蛋白 |
| 2.2.2 Myc-CUL4A表达质粒转染细胞效果检测 |
| 2.2.3 利用Myc标签纯化Myc-CUL4A融合蛋白并进行互作蛋白的质谱验证 |
| 2.2.4 免疫共沉淀验证CUL4A与 CLIC4 的相互关系 |
| 2.2.5 CUL4A对 CLIC4 的泛素化调控 |
| 2.2.6 CLIC4 在胃癌细胞中的亚细胞定位 |
| 2.2.7 顺铂药敏回复实验 |
| 2.3 讨论 |
| 2.4 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 综述 Cullin家族蛋白与肿瘤的发生发展 |
| 综述参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（8）基于生物网络整合的癌症蛋白质组关键蛋白与通路排序算法研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 第一章 绪论 |
| 1.1 基于质谱技术的蛋白质组学 |
| 1.1.1 蛋白质的定性与定量 |
| 1.1.2 蛋白质修饰和细胞信号传导 |
| 1.1.3 癌症蛋白质组学研究现状 |
| 1.1.5 蛋白质组学的在精准医疗的应用前景及展望 |
| 1.2 疾病基因排序算法 |
| 1.2.1 基于基因/蛋白相似性的排序 |
| 1.2.2 基于蛋白相互作用网络的排序 |
| 1.2.3 排序算法的评估和结果验证 |
| 1.3 关键性通路鉴定分析算法 |
| 1.3.1 过表达分析 |
| 1.3.2 功能类别打分 |
| 1.3.3 基于通路拓扑结构的通路分析方法 |
| 1.3.4 基于多组学整合的通路分析的现状与挑战 |
| 1.4 本论文的研究目的与主要内容 |
| 1.5 本章小结 |
| 第二章 整合蛋白质互作与差异表达的癌症蛋白排序 |
| 2.1 前言 |
| 2.2 数据与方法 |
| 2.2.1 癌症蛋白质表达谱数据 |
| 2.2.2 蛋白质相互作用网络 |
| 2.2.3 差异表达分析 |
| 2.2.4 关键蛋白的排序方法 |
| 2.2.5 排序算法的评估 |
| 2.2.6 样本聚类的方法 |
| 2.3 结果 |
| 2.3.1 基于真实癌症蛋白表达数据的最优排序方法的选择 |
| 2.3.2 最优排序方法在结直肠癌蛋白表达数据中的应用 |
| 2.3.3 蛋白排序方法在乳腺癌病人分型中的应用 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 本章小结 |
| 第三章 整合蛋白质表达谱和磷酸化谱的癌症关键通路分析 |
| 3.1 前言 |
| 3.2 数据与方法 |
| 3.2.1 蛋白质表达谱和磷酸化谱数据集 |
| 3.2.2 通路数据 |
| 3.2.3 通路分析方法 |
| 3.2.4 整合蛋白表达谱和磷酸化谱数据的方法 |
| 3.2.5 通路排序结果的评估方法 |
| 3.2.6 蛋白表达与蛋白磷酸化对通路影响分析 |
| 3.3 结果 |
| 3.3.0 基于不同数据和通路排序方法的多种整合排序方法 |
| 3.3.1 基于真实数据的最优整合通路排序方法的选择 |
| 3.3.2 最优整合通路排序方法在乳腺癌不同亚型中的应用 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 本章小结 |
| 第四章 R软件包COMPATH的构建与应用 |
| 4.1 R包的输入数据 |
| 4.2 R包函数应用及结果展示 |
| 4.2.1 鉴定差异表达谱 |
| 4.2.2 整合蛋白质组表达谱和磷酸化谱数据进行通路分析 |
| 4.2.3 评估及可视化蛋白和磷酸化蛋白表达谱对通路的影响 |
| 4.3 本章小结 |
| 第五章 全文总结与展望 |
| 5.1 主要结论和创新 |
| 5.2 研究展望 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 附录一 符号与标记 |
| 附录二 癌症蛋白排序结果 |
| 附录三 乳腺癌通路排序结果 |
| 攻读博士学位期间已发表或录用的论文 |
| 致谢 |
（9）JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究（论文提纲范文）
| 缩略语 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 一、主要仪器 |
| 二、小鼠来源及饲养 |
| 三、胃癌组织样本 |
| 四、实验细胞及培养条件 |
| 五、主要试剂 |
| 六、主要试剂配制 |
| 七、主要实验方法 |
| 结果 |
| 一、基于JWA靶向生物多肽的胃癌顺铂耐药干预研究 |
| 1 胃癌顺铂耐药细胞中JWA蛋白水平下降 |
| 2 JWA低表达促进胃癌细胞顺铂化疗耐受 |
| 3 JWA靶向肽单独/协同顺铂抑制胃癌生长 |
| 二、基于死亡受体信号通路的胃癌细胞顺铂耐药干预方法 |
| 4 获得性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL敏感 |
| 5 JWA通过溶酶体途径负调节DR4表达 |
| 6 JWA通过正调控MARCH8促进DR4泛素化降解 |
| 7 胃癌组织中JWA和DR4蛋白表达呈负相关 |
| 8 原发性胃癌顺铂耐药细胞对TRAIL耐受 |
| 三、基于PARP1活性的胃癌细胞顺铂耐药干预方法 |
| 9 PARP1抑制剂联合顺铂有效杀伤耐药细胞 |
| 10 PARP1抑制剂促进顺铂所致的G0/G1期阻滞和DNA损伤 |
| 11 PARP1抑制剂通过阻断NHEJ通路提高胃癌细胞顺铂敏感性 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（10）BABAM1在乳腺癌细胞中通过PHGDH影响丝氨酸合成通路（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 第一章 前言 |
| 1.1 乳腺癌概况 |
| 1.1.1 乳腺癌的简介 |
| 1.1.2 乳腺癌在世界范围内的发展状况 |
| 1.1.3 乳腺癌在中国的现状 |
| 1.1.4 乳腺癌的分类 |
| 1.1.5 精确医疗与个体化医疗 |
| 1.2 三阴性乳腺癌 |
| 1.2.1 三阴性乳腺癌的定义 |
| 1.2.2 三阴性乳腺癌的分类 |
| 1.2.3 三阴性乳腺癌的成因 |
| 1.2.4 三阴性乳腺癌的流行病学特点 |
| 1.2.5 三阴性乳腺癌的临床治疗探索应用研究 |
| 1.2.6 三阴性乳腺癌临床前研究 |
| 1.3 PHGDH与丝氨酸合成通路 |
| 1.3.1 丝氨酸合成通路简介 |
| 1.3.2 PHGDH简介 |
| 1.3.3 PHGDH的结构 |
| 1.3.4 PHGDH的功能 |
| 1.3.5 PHGH在癌症生物学中的作用 |
| 1.3.6 PHGDH作为药物筛选靶点的意义 |
| 1.4 BRCA1 DNA损伤修复复合体成员:BABAM1 |
| 1.4.1 BABAM1简介 |
| 1.4.2 BABAM1的结构 |
| 1.4.3 BABAM1在BRCA1-ANA损伤修复复合体中的作用 |
| 1.4.4 BABAM1与其他基因间的作用 |
| 1.4.5 BABAM1与癌症的关系 |
| 1.5 立题背景 |
| 第二章 材料和方法 |
| 2.1 常用药品和试剂与仪器 |
| 2.2 DNA相关实验方法 |
| 2.2.1 质粒载体 |
| 2.2.2 DNA转化 |
| 2.2.3 质粒DNA的提取 |
| 2.2.4 质粒DNA的工具酶处理 |
| 2.2.5 DNA片段的纯化 |
| 2.2.6 DNA连接反应 |
| 2.2.7 PCR反应 |
| 2.2.8 LIC反应 |
| 2.2.9 腺病毒载体的构建 |
| 2.3 细胞培养及转染 |
| 2.3.1 细胞培养 |
| 2.3.2 小鼠胚胎成纤维细胞的分离和培养 |
| 2.3.3 瞬时转染 |
| 2.3.4 慢病毒包装 |
| 2.3.5 腺病毒包装与纯化 |
| 2.4 蛋白质相关实验方法 |
| 2.4.1 免疫共沉淀 |
| 2.4.2 蛋白质的SDS-PAGE电泳与western blot分析 |
| 2.4.3 细胞免疫荧光实验 |
| 2.4.4 Duolink原位邻位连接染色 |
| 2.4.5 蛋白质质谱鉴定的样品制备 |
| 2.5 细胞代谢产物的测定 |
| 2.5.1 细胞代谢产物的细胞培养 |
| 2.5.2 细胞代谢产物的样品制备 |
| 2.5.3 细胞代谢产物的质谱检测方法 |
| 2.6 动物相关实验 |
| 2.7 统计分析 |
| 第三章 结果与讨论 |
| 3.1 结果 |
| 3.1.1 蛋白组学证据表明BABAM1是一个新的PHGDH的相互作用蛋白 |
| 3.1.2 PHGDH与BABAM1存在蛋白质分子间的相互作用 |
| 3.1.3 葡萄糖缺失引起BABAM1与PHGDH相互作用的增强 |
| 3.1.4 BABAM1通过与PHGDH的相互作用增加其催化活性 |
| 3.1.5 BABAM1缺失对小鼠糖脂代谢相关生理表型无显着影响 |
| 3.1.6 BABAM1在乳腺癌中的作用 |
| 3.1.7 BABAM1与PHGDH之间的相互作用并不受到经典AMPK通路的调节 |
| 3.1.8 BABAM1与PHGDH之间的相互作用受到PKCζ的影响 |
| 3.1.9 BABAM1通过PHGDH调节细胞代谢的模式图 |
| 3.2 讨论 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 图表索引 |
| 缩略语中英文对照表 |
| 在学期间发表论文 |
四、范科尼贫血患者的癌症发病率（论文参考文献）
- [1]基于ROS/CO设计肿瘤及肾炎诊疗体系[D]. 樊迪. 南京师范大学, 2021
- [2]甲醛和丙烯醛对人肺细胞的联合毒性效应研究[D]. 张森. 中国科学技术大学, 2020(01)
- [3]析国家罕见病目录 明口腔医师诊断职责[J]. 刘天楠,陈谦明,曾昕. 中华口腔医学杂志, 2019(10)
- [4]Sema4A在乳腺癌中的作用和机制的初步研究[D]. 刘晓. 山东大学, 2019(02)
- [5]稀土矿区大气颗粒物水溶性组分对肺癌细胞周期的影响[D]. 夏远. 内蒙古大学, 2019(09)
- [6]范可尼贫血2例报道并文献复习[D]. 廖美玲. 广西医科大学, 2019(08)
- [7]CUL4A在胃癌顺铂耐药中的作用及其分子调控机制[D]. 刘国龙. 天津医科大学, 2019(02)
- [8]基于生物网络整合的癌症蛋白质组关键蛋白与通路排序算法研究[D]. 任洁. 上海交通大学, 2019(06)
- [9]JWA抑制胃癌细胞顺铂耐药的分子机制及干预研究[D]. 王强. 南京医科大学, 2018(01)
- [10]BABAM1在乳腺癌细胞中通过PHGDH影响丝氨酸合成通路[D]. 吴頔. 厦门大学, 2017(12)