一、宿主遗传因素与重要传染病发生、发展和结局相关性的研究进展（论文文献综述）
李玲[1]（2021）在《抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究》文中研究表明背景:抗结核药物性肝损伤（ATDILI）是临床上最常见且最严重的的药物不良反应之一,也是我国最主要的药物性肝损伤之一,其发生率高达30%以上。重者可导致肝衰竭甚至死亡,明确易感危险因素对早期发现和防治ATDILI具有重要意义。中医学认为,体质状态决定疾病的发病易感性,并对疾病预后转归、指导诊断防治具有重要价值。ABC转运蛋白是重要的III相药物转运蛋白,其遗传多态性可导致药效学、药代动力学改变。从ATDILI中医体质、遗传易感因素角度寻找规律,探索ATDILI发病易感体质及其可能的宿主遗传机制,对揭示中医体质内涵,并在临床诊疗和疾病防治中发挥中医优势提供科学理论参考具有重要意义。目的:①了解ABC转运蛋白单核苷酸基因多态性（SNP）与ATDILI的相关性,探讨ATDILI发病的易感遗传因素;②了解ATDILI患者中医体质分布情况,并分析其发病易感体质,从中医体质角度揭示ATDILI易感性;③探讨ATDILI易感体质与易感ABC转运蛋白SNP相关性,以期揭示ATDILI易感体质可能的宿主遗传机制。方法:本研究采用病例-对照研究,研究对象共纳入643例患者,其中服用抗结核药物出现肝损的患者289例（ATDILI组）,服用抗结核药物未出现肝损的患者354例（non-ATDILI组）。收集整理患者的病例信息、临床检测指标及血标本,对血标本进行DNA提取,筛选ABC转运蛋白SNP检测位点;采用Sequenom MassARRAY质谱技术对所有研究对象ABC转运蛋白64个位点SNP进行检测;选择符合Hardy-Weinberg遗传平衡的51个位点进行统计分析。采用卡方检验、多元Logistic回归分析、Haploview等对各位点等位基因、基因型、遗传模型、LD连锁不平衡检测及单倍体型与ATDILI的相关性进行分析,筛查ATDILI易感SNP位点。以王琦教授9种体质分型标准为依据,对两组人群体质分布进行调查,采用卡方检验、Kruskal Wallis秩和检验、多元Logistic回归分析等方法分析ATDILI主要体质及兼夹体质分布特点,并分层分析ATDILI易感体质临床特点。采用多元Logistic回归分析对ATDILI易感体质与易感SNP位点进行关联分析;2×4叉生分析法分析体质-基因交互作用对ATDILI的影响。结果:1.ABCB1基因rs28656907（T>C）位点CC基因型患者ATDILI发病风险降低0.58倍（OR=0.58,95%CI:0.36-0.93,P<0.05）,显性和加性遗传模型均是其保护遗传模型。分层分析显示:该位点位TC和CC基因型是肝生化检查异常型ATDILI的保护因素（TC基因型:OR=0.57,95%CI:0.35-0.93,P<0.05;CC基因型:OR=0.48,95%CI:0.23-0.97,P<0.05）,加性和显性遗传模型均是肝生化检查异常型肝损的保护遗传模型（加性:OR=0.48,95%CI:0.23-0.99,P<0.05;显性:OR=0.54,95%CI:0.34-0.86,P<0.01）。单倍型分析显示:ABCB1 基因中rs4148727（A>G）-rs28656907（T>C）-rs10261685（A>C）位点构成的单倍体中,ACA单倍型携带者ATDILI发病风险降低（OR=0.77,95%CI:0.56-0.98,P<0.05）,而ATA单倍型携带者ATDILI发病风险增加（OR=1.34,95%CI:1.07-1.83,P<0.01）。2.ABCB4基因rs2071645（G>C）位点隐性遗传模型下ATDILI发病风险降低（OR=0.50,95%CI:0.25-0.98,P<0.05）,但等位基因、基因型和ATDILI亚型分层分析均未发现其与ATDILI相关性,该结果有待进一步验证。3.ABCB11基因rs3829888（A>G）位点AG和GG基因型是ATDILI易感风险基因型（AG 基因型:OR=1.97,95%CI:1.25-3.12,P<0.01;GG 基因型:OR=8.67,95%CI=1.02-73.54,P<0.05）,加性和显性遗传模型均为ATDILI风险遗传模型;分层分析显示:该位点AG基因型是肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型三种亚型ATDILI发病的风险基因型（肝细胞损伤型:OR=2.15,95%CI:1.19-3.91,P<0.05;胆汁淤积型:OR=2.09,95%CI:1.14-3.83,P<0.05;混合型:OR=3.77,95%CI:1.92-7.39,P<0.001）,GG基因型是胆汁淤积型ATDILI的极高风险基因型,（OR=29.20,95%CI:3.08-276.67,P<0.01）;显性遗传模型均是三种亚型ATDILI发病遗传模型（肝细胞损伤型:OR=2.15,95%CI:1.19-3.88,P<0.05;胆汁淤积型:OR=2.70,95%CI:1.22-5.97,P<0.05;混合型:OR=3.90,95%CI:2.01-7.56,P<0.001）;加性和隐性遗传模型是胆汁淤积型ATDILI极高风险遗传模型（加性:OR=27.96,95%CI:2.83-276.74,P<0.01;隐性:OR=26.87,95%CI:2.85-253.17,P<0.01）。ABCB11基因rs2216504（C>T）位点CT基因型患者ATDILI的发病风险增加1.67倍（OR=1.67,95%CI:1.02-2.73,P<0.05）,显性模型是ATDILI发病风险遗传模型（OR=1.63,95%CI:1.01-2.64,P<0.05）,分层分析显示:该位点CT基因型患者混合型ATDILI发病风险增加2.40倍（OR=2.40,95%CI:1.13-5.09,P<0.05）;显性遗传模型是混合型ATDILI发病风险遗传模型（OR=2.38,95%CI:1.15-4.92,P=0.019）。单倍型分析显示:ABCB11 基因rs10930343（AAA>DEL）-rs3829888（A>G）-rs3814382（G>A）-rs3814381（C>T）-rs2216504（C>T）-rs4148765（C>T）位点构成的单倍体中AAAGGCTC 单倍型 ATDILI 发病风险增加 1.71 倍（OR=1.71,95%CI:1.09-3.25,P=0.025）。4.ABCG8基因rs4148211（G>A）位点GA基因型携带者ATDILI发病风险增加1.70倍（OR=1.70,95%CI:1.14-2.53,P<0.01）;显性遗传模型是其风险遗传模型（OR=1.55,95%CI:1.05-2.27,P=0.026）。层分析显示,该位点GA基因型患者胆汁淤积型DILI发病风险增加3.15倍（OR=3.15,95%CI:1.56-6.35,P=0.001）,混合型DILI发病风险增加2.87倍（OR=2.87,95%CI:1.52-5.41,P<0.01）;显性遗传模型是胆汁淤积型和混合型ATDILI发病的危险因素（胆汁淤积型:OR=2.75,95%CI:1.38-5.51,P<0.01;混合型:OR=2.52,95%CI:1.35-4.70,P<0.01）。5.未发现ABCC2、ABCC4、ABCC10和ABCG2基因多态性与ATDILI相关性（P>0.05）。6.ATDILI患者主要体质分布分析显示:ATDILI患者主要体质分布以气虚质（25.95%）,湿热质（20.76%）,阴虚质（18.69%）和痰湿质（14.88%）为主;与非ATDILI组对比,ATDILI组平和质比例明显降低,而气虚质和湿热质分布比例明显增加,均具有显着统计学差异（P<0.01）;多元Logistic回归分析显示,湿热质患者ATDILI发病风险增加1.93倍（OR=1.93,95%CI:1.25-2.97）,气虚质患者ATDILI发病风险增加2.1倍（OR=2.10,95%CI:1.40-3.15）,而平和质是ATDILI发生风险的强保护因素（OR=0.21,95%CI:0.10-0.41）,均具有显着统计学意义（P<0.01）。7.ATDILI患者兼夹体质分布分析显示:ATDILI患者73.36%存在兼夹偏颇体质,明显高于非ATDILI患者（P<0.01）,气虚质、湿热质、阴虚质和痰湿质占ATDILI患者的80.27%,这四种高频体质的兼夹气郁质比例在ATDILI患者中均明显升高（P<0.05）,占这四种高频体质的21.12%（49:232）,为ATDILI的易感兼夹体质。8.ATDILI患者易感体质临床特点分析显示:ATDILI患者中气虚质患者分布比例与年龄、发病潜伏期呈正向相关性,血TP水平较兼夹气郁质患者降低,TBA水平较湿热质患者升高,差异均具有统计学意义（P<0.05）;湿热质患者主要分布在30岁以下人群或中重度肝损伤人群（P<0.05）,且其分布比例与病程呈负相关性（P<0.05）,湿热质患者血ESR、CRP水平均较兼夹气郁质患者明显升高（P<0.05）;兼夹气郁质患者中重度肝损伤人群分布比例明显增加（P<0.01）,其血TBA水平明显高于湿热质患者,ALT水平明显高于湿热质和气虚质患者,差异均具有统计学意义（P<0.05）。9.ABCB11rs3829888位点加性遗传模型携带者发生气虚质ATDILI风险增加2.29倍（OR=2.29,95%CI:1.23-4.28,P<0.01）,ABCG8rs4148211 位点加性遗传模型携带者发生气虚质ATDILI风险增加2.37倍（OR=2.37,95%CI:1.34-4.18 P<0.01）;ABCB11rs2216504（C>T）位点加性遗传模型携带者发生湿热质ATDILI风险增加2倍（OR=2.00,95%CI:1.03-2.89,P<0.05）。另外,并未发现平和质和兼夹气郁质与ABC转运蛋白SNP位点相关性（P>0.05）。10.平和质与ABCB1rs28656907位点存在基于相加模型存在负向交互作用（RERI=0.55,S<1,P<0.01）,平和质携带ABCB1rs28656907位点加性遗传模型的患者ATDILI发病风险降低0.23倍（95%CI:0.100-0.536）;此外,气虚质、湿热质和兼夹气郁质均与ABC转运蛋白易感SNP位点无交互作用（P>0.05）。结论:1.ABCB1基因rs28656907（T>C）位点SNP可能是ATDILI的易感保护因素;ABCB4基因rs2071645（G>C）位点仅在隐性遗传模型下ATDILI发病风险降低,结果有待验证;2.ABCB11 基因rs3829888（A>G）、rs2216504（C>T）位点和ABCG8基因rs4148211（G>A）位点SNP可能是ATDILI的易感危险因素。3.未发现ABCC2、ABCC4、ABCC10和ABCG2基因多态性与ATDILI相关性。4.ATDILI组主要体质分布以气虚质、湿热质、阴虚质和痰湿质为主,其中气虚质、湿热质兼夹气郁质为ATDILI易感危险体质,平和质为ATDILI易感保护体质。5.ATDILI组患者易感体质临床特点:气虚质患者多为中老年患者,相对发病缓慢,血TP水平较低、TBA水平较高;湿热质患者多为青年,相对病程较短、中重度肝损比例较高,血ESR、CRP水平相对较高;兼夹气郁质患者中重度肝损比例较高,血TBA、ALT水平相对较高。6.ABCB11rs3829888（A>G）位点和ABCG8rs4148211（G>A）位点SNP可能是气虚质ATDILI的易感危险因素;ABCB11rs2216504（C>T）位点SNP可能是湿热质ATDILI的易感危险因素。7.平和质与ABCB1rs28656907位点SNP存在负向交互作用,平和质携带ABCB1rs28656907位点加性遗传模型者ATDILI发病风险降低。
张安然[2]（2021）在《中东呼吸综合征分布预测及其病原的系统发育地理学研究》文中认为研究背景中东呼吸综合征（MERS）是由一种高致病性冠状病毒感染引起的呼吸道传染病,2012年9月在沙特阿拉伯首次被发现。该病病死率高、症状不易辨别且缺乏有效的药物治疗和预防策略,现已从主要流行的中东地区逐渐蔓延至四大洲27个国家,具有全球流行的潜在趋势,引起世界各国的极大关注,成为全球公共卫生领域研究难点和热点。2018年2月,世界卫生组织（WHO）决定将MERS纳入WHO研究与发展蓝图计划,以着力推进该领域研究进展。自MERS出现已有八年,目前在流行病学、病原学、诊断防治等方面开展的研究较多并取得一定成果,但在研究内容上多侧重单独研究其流行病学特征或病原学进化动态,研究设计上缺乏对社会经济、气象地理等多种要素时空分布的有效利用,未能综合考虑时空分布异质性等特征,此外欠缺对MERS时空扩散及洲际范围疫源地风险的预测评估。本研究基于最新数据,综合考虑生物、环境、社会学因素的影响,融合空间信息技术、机器学习模型和系统发育地理学分析技术,从个体、群体和分子层面全面开展对MERS的传播动态、风险评估及其病原系统发育地理学研究,研究结果有助于完善目前对MERS流行病学特征的认识,探索疾病早期扩散的促进因子,识别高风险区域和脆弱人群,为不同区域制定针对性的干预策略与措施提供科学指导,为探索MERS传播机制、实验室检测和疫苗研究提供方向,具有重要的公共卫生学意义。研究目的1.描述全球MERS的三间分布特征及地理分区,重点比较接触动物感染和接触病人感染的病例特征差异。2.探讨个体层面影响MERS死亡的危险因素及交互作用,并结合区域环境要素探索群体层面影响MERS扩散的危险因素。3.结合自然因素和社会因素,采用多种机器学习模型量化MERS-CoV疫源地的分布及发病风险,探索主要贡献因子并绘制风险地图。4.利用系统发育地理学分析技术完成MERS-CoV的进化家系、时空迁移分析和进化压力位点分析,并将家系信息纳入个体群体层面,进一步探索家系进化对MERS流行特征的影响。研究方法1.数据收集收集全球2020年6月1日前所有MERS个案病例,主要来源于世界卫生组织官方报告,并通过联合国粮食及农业组织网站、受影响国家的卫生部门网站和公开发表的论文完成病例信息检索及补充,形成MERS个案流调数据库。同期动物样本阳性检测数据来源于联合国粮食及农业组织及文献检索。人口数据、骆驼密度数据、气象数据、土地利用数据、海拔数据、交通数据等均来源于相应领域官方网站或数据库。所有数据都遵循数据质控要求完成原始数据的清洗、整理和提取加工,形成区域多要素数据库。检索GenBank数据库中2020年6月1日前发布的MERS-CoV的全基因组序列（>30,000bp）及对应蛋白序列,经过采样地区和采样时间的核实确认,形成MERS-CoV分子序列数据库。2.统计分析（1）描述全球MERS病例的时空分布和流行特征分区,明确不同感染方式（接触动物感染和接触病人感染）病例的人口学特征和疾病特征差异。（2）基于logistic回归模型探索与MERS病例结局相关的危险因素,多因素回归分析时考虑重要变量（年龄组、性别和动物接触史）之间的二元交互作用,结果呈现时分别给出其他变量不同等级时对应的效应值。（3）基于Cox 比例风险回归模型,结合人口学信息、生物环境和社会经济因素,对MERS病例在中东地区的时空扩散特征进行评估并探索危险因素。为了直观展示人类病例的时空扩散情况,借助ArcGIS中趋势表面分析模块,以等值线形式绘制中东地区MERS传播的空间趋势图。（4）结合人口学信息、生物环境和社会经济因素,采用多种机器学习模型对研究范围内MERS-CoV的生态适宜度进行估算。首先按照传统策略,使用增强回归树模型、随机森林模型和支持向量机模型三个基础模型,通过后续模型结果评估比较选择最优模型。其次采用集成学习的策略,使用堆叠方法将上述三种模型做集成学习,以获得比单一模型更优越的泛化性能。基于集成学习模型结果识别出高风险区域,绘制MERS-CoV自然疫源地分布预测图;基于最优基础模型提取重要贡献因子,并运用logistic回归获得重要特征变量的确切效应值。（5）使用Nextstrain框架进行系统发育分析,研究MERS-CoV的遗传多样性和进化历程,通过系统发育地理学分析明确重要MERS-CoV家系的时空分布特征及迁徙模式。使用PAML软件包用最大似然法对蛋白质基因编码序列进行正选择位点分析。应用统计学匹配抽样方法将分子水平的家系信息与群体和个体发病状况相关联,探讨MERS-CoV的致病性是否随遗传进化或家系转变而变化。3.使用软件数据分析使用 ArcGIS 10.5、R 3.6.2、Python 2.7、Nextstrain、MAFFT v7.407、IQ-Tree v1.6.10、PAL2NAL v14、PAML v4.9、CorelDRAWX8等软件和编程环境。研究结果1.建立了包含2450例MERS病例的个案病例数据库（包括150个病例集群）。其中,802例患者死亡,病死率为32.73%,69.35%的病例为男性,发病年龄中位数为53岁（四分位数间距为38-65岁）,医护人员占病例总数的13.67%。在1453名接触史信息明确的患者中,356名（24.04%）报告有动物接触史。空间分布上MERS病例主要分布于热带地区和北半球,发病数最高的地区为中东地区,以沙特阿拉伯最高,其次为韩国。结合传播模式分类,发现存在接触本地动物感染病例的国家均分布于阿拉伯半岛,虽然欧洲和东南亚地区也报告了具有动物接触史的病例,但均属于输入病例。时间分布上,2014-2015年包含了 3次发病高峰,主要源于沙特阿拉伯和韩国的暴发疫情,季节性分布上发现春季（4-6月）存在发病高峰。接触动物感染和接触病人感染两种传播方式产生的病例在人口学特征和疾病特征上存在显着差异,与没有动物接触史的病例相比,接触动物感染的病例病死率更高,男性患者数量更多,年龄更大,患有基础疾病比例更高,从疾病发作到诊断的时间更长,上述特征的差异都具有统计学意义（P<0.001）。而医务人员及无症状患者的感染方式基本是接触病人感染。此外两种传播模式的季节性也不同,接触动物感染病例主要出现在在1-3月,而接触病人感染病例发病高峰紧随其后。2.死亡危险因素分析显示,年龄≥65岁、男性、中东居民、患有基础疾病以及发病前具有明确动物接触史的病例死亡风险较高。同时年龄、性别和动物接触史间均存在具有统计学意义的双变量负向交互作用,在没有动物接触史和女性病例中,年龄的危险效应更为明显;研究发现死亡风险对动物接触史的依赖性随年龄和性别而变化,动物接触史是<65岁女性患者死亡的独立危险因素。3.时空扩散趋势分析显示,MERS在2014年4月至2015年底之间自阿拉伯半岛中部迅速传播到周围地区,其中由发源地向阿拉伯联合酋长国和阿曼方向扩散速度最快。公路和铁路交通网络在MERS早期陆路区域内的快速扩散中发挥了重要作用。除交通因素外,海拔、荒地覆盖面积占比和医院数量也是MERS扩散的危险因素。4.研究中应用的四种机器学习模型在预测MERS-CoV自然疫源地分布上效果均良好,模型应用测试集测试时AUC最低为84.14%,以集成模型效果最优（AUC=91.66%）。以集成模型对整个研究范围做MERS-CoV疫源地风险预测,绘制的风险地图显示自然疫源地主要分布在热带,高风险和中度风险地区跨越中东、西亚、北非和东非小部分,远远大于目前报道的MERS病例或检测到阳性动物样本分布的地理范围;南欧、非洲中部和南部的风险较小,这与在这些地区仅观测到的少数输入性病例或阳性动物样本相符。敏感性分析中,基于仅用阳性数据建模预测的最大熵MaxEnt模型,发现其预测风险分布情况与上述模型基本一致,证明各模型结果合理可信。影响因子贡献度上,我们发现荒地覆盖面积占比是影响MERS-CoV疫源地分布的主要贡献因子,贡献度为30.06%,其次是林地覆盖面积占比（10.74%）,人口密度、年平均温度、耕地覆盖面积占比和骆驼密度均为中等贡献变量,贡献度范围为6.20-7.28%。因子反应曲线显示MERS-CoV疫源地分布与较高水平的荒地覆盖面积占比、人口密度、年平均温度和骆驼密度有关,也与较低的森林和农田覆盖面积占比有关。基于上述贡献因子做多因素Logistic回归分析,较高水平的荒地覆盖面积占比效应值最高（OR=23.74）,其次为较高水平的年平均温度（OR=4.05）和骆驼密度（OR=1.80）。多因素分析中未纳入森林和耕地覆盖面积占比,由于二者与荒地覆盖面积占比的相关性很高（R>0.6）。此外,多因素研究中未发现荒地覆盖占比、人口密度、年平均温度和骆驼密度之间存在显着的双变量交互作用。5.系统发育分析表明,人类、骆驼（含羊驼）中检测到的病毒序列形成了主要进化枝,而蝙蝠和刺猬来源的病毒序列形成了与之距离较远的进化枝,表明骆驼是MERS动物宿主。在人与骆驼序列构成的主进化枝中,人类和骆驼的序列在整棵树中混合交叉在一起,这提示从骆驼到人类存在多次引入事件。主进化枝包含编号为C1-C5的五个亚进化枝,其根节点可以追溯到2007年1月,根节点来源骆驼的可能性为49.3%,来源人类的可能性为50.7%。系统发育地理学分析上,主进化枝的时空传播特征主要表现为中东地区内部强烈的局部迁移和偶尔出现的远距离迁移;推断起源地最可能出现的三个位置是沙特阿拉伯的利雅得、尼罗河三角洲地区和约旦,其后验概率分别为31%,17%和12%。利雅得是当地和国际输出感染的主要来源,它是亚进化枝C3、C4和C5（覆盖了所收集序列的97.5%）的共同祖先节点位置的后验概率具有99%。根据序列空间迁移图谱,2011-2012年该病毒从利雅得向沙特阿拉伯其他城市、阿拉伯联合酋长国的阿布扎比和欧洲部分城市迁移,阿布扎比很快加入利雅得,成为第二个病毒输出枢纽;2013-2015年病毒传播最为迅速,自中东输出到北美、非洲和东亚,与实际中2014年中东向美国以及2015中东向韩国的输出事件相符合。位点分析上,研究确定了刺突糖蛋白中可能与正向选择相关的八个氨基酸位置,其中三个是现有认知的新发现位点。将平滑后的地区发病率等指标与人类序列关联后,发现系统进化树中各家系对应病例病死率不同,C5的病死率高于其他进化枝。但将家系信息匹配至个体层面进行死因分析时,家系特征对死亡的作用无统计学意义。研究结论1.MERS具有明确动物接触史的病例比例持续上升,且与人传人病例相比,动物传人病例的病死率更高,加强动物中该疾病的监测、防控和治疗应是今后MERS研究的重点,同时加强动物传人病例监测等。2.MERS病死率较高,其死亡的高风险人群为老年人、男性、中东居民和患有基础疾病的病例,死亡风险对动物接触史的依赖性随年龄和性别而变化,提示应对高危人群加强监测与宣教以预防感染,一旦确诊应及早采取救治措施。3.交通网络在MERS早期陆路区域内的快速扩散中发挥了重要作用,在与MERS高风险区域交通便利或交流频繁的地区,应在重要交通枢纽中持续加强对MERS的监测与防控。4.基于机器学习模型进行的疫源地风险预测提示高中风险区包含中东、西亚、北非和部分东非,远远大于现有病例报告的地理范围,未来应加强对应区域的病例监测与干预措施。5.序列分析发现骆驼是动物宿主,进化中存在骆驼到人类的多次引入事件,检测试剂应该增强对目前占主导的C5家系的识别,刺突糖蛋白中识别到三个现有认知新发现的正向选择位点,可为进一步定位疫苗的潜在靶点和开发MERS-CoV的抗病毒药物提供研究方向。创新性1.开展了跨洲际多要素细尺度MERS-CoV疫源地风险评估研究。在对应研究中,我们不仅构建模型预测了动物宿主骆驼的空间分布,而且将接触本地动物感染患者、感染的宿主动物的分布同时纳入模型作为结局变量,以获得更可靠的MERS-CoV适宜生境分布图。我们创新性地采用堆叠方法将多种基础机器学习模型进行集成学习,得到了最优效果的预测模型,大大提高了自然疫源地预测的精度和准确性。目前上述研究在现有公开文献中尚无报道。2.开展了MERS-CoV空间扩散动态及其影响因素的研究。采用空间趋势面分析、系统发育地理学等多学科交叉的研究方法,从报告病例和病原核酸序列两个方面相互验证,共同揭示了 MERS-CoV的空间扩散特征,并定量估算了交通、医院分布等因素对空间扩散的影响,研究结果对于明确重点监测方向、指导MERS防控具有重要科学意义。3.从多水平多要素全面探索MERS的时空分布及流行特征。研究结合病原数据及相关的生物、环境、社会学要素,形成个体、群体和分子水平三个现有MERS最新的数据库,关注重要因素间的交互作用,完善了目前对MERS流行病学特征的认识,明确了高危人群与高风险地区,为不同区域制定针对性的预防控制措施提供参考。
徐瑛[3]（2021）在《趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究》文中研究表明背景:乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus,HBV）引起的慢性化感染,是一种由病毒、环境和宿主因素之间相互作用导致的一种高流行率传染病。据统计,全球目前约有2.5亿HBV慢性感染者。HBV感染导致患者的肝脏疾病结局各不相同,有无任何临床症状的HBV携带者或者隐匿型肝炎患者,也有急性肝炎、慢性肝炎,反复纤维化进展成肝硬化甚至是肝癌等不同表型的患者。多项研究表明,宿主遗传因素在慢性感染过程中起着重要的决定作用。因此,寻找并验证疾病相关易感基因的突变位点可能是治疗慢性化感染的潜在靶点。趋化因子配体10（CXCL10）,近年来被证实是参与肝脏炎性疾病的候选基因,可以通过招募效应Th1淋巴细胞介导HBV病毒清除和炎症反应,参与机体的免疫反应过程,因此其单核苷酸多态性可能通过调控CXCL10表达参与慢性乙型肝炎的发病机制及药物治疗应答过程数据。然而,该基因的遗传变异与中国汉族人群,特别是与儿童样本人群中HBV易感性之间的关联尚不清楚,遗传变异参与的疾病发病机制和药物治疗应答的研究甚少。第一部分乙肝易感性基因CXCL10基因启动子区遗传变异与乙型肝炎的关联研究目的:研究趋化因子CXCL10基因启动子区域的遗传变异与成人和儿童慢性HBV易感性的相关性。方法:对CXCL10基因序列变异进行基因分型,并在中国汉族人群中进行包括成人和独立儿童在内的两阶段病例对照研究,评估变异与疾病易感性的关联。结果:1.样本基本特征分析结果显示:第一阶段共纳入1048例成人病例对照样本,其中,病例组518例,对照组530例。样本病例对照组年龄性别相匹配（P>0.05）;第二阶段儿童组样本病例对照组年龄、性别差异具有统计学意义（P<0.001,P=0.004）,并且病例对照组在母亲乙型肝炎表面抗原水平、儿童疫苗接种情况方面差异均具有统计学意义（P<0.05）。SNPs与乙肝发病风险的关联分析结果显示:第一阶段SNP位点与成人持续HBV感染相关联。校正性别年龄后,采用Logistic回归分析结果表明:CXCL10基因遗传变异位点rs4256246 AA基因型的成人较GG基因型HBV感染的风险增加1.58倍（OR=1.58,95%CI:1.04-2.42,P=0.033）。CXCL10基因遗传变异位点rs4508917（A>G）相对风险分析结果发现携带rs4508917 AA基因型的成人较GG基因型HBV感染的风险增加1.51倍（OR=1.51,95%CI:1.03-2.22,P=0.036）。按照年龄和性别分层后,进一步比较了rs4508917和rs4256246两个SNP的基因型频率分布。分层结果表明,与rs4508917 GG基因型相比,AG基因型和AA基因型在较高年龄组（>40岁）HBV感染风险较高（P=0.037,P=0.041）。SNP rs4256246分层分析结果证明,rs4256246AA基因型比GG基因型能显着增加较高年龄组（>40岁）HBV感染风险（OR=1.73,95%CI:1.08-2.78,P=0.024）。遗传变异与HBV病毒载量的相关性分析结果表明,较高年龄组（>40岁）的HBV患者中,rs4508917的AG基因型与HBV病毒载量（病毒复制程度）显着相关（P=0.004）。此外,rs4508917 AA基因型与HBV病毒载量异常的风险增加相关。3.第二阶段共计纳入627例儿童病例对照样本,其中,病例组274例,对照组353例。采用单因素Logistic回归分析SNP位点与儿童HBV感染相关性:CXCL10基因遗传变异位点rs4508917（A>G）相对风险分析结果表明携带rs4508917 AA基因型的儿童较GG基因型能增加HBV感染风险1.81倍（OR=1.81,95%CI:1.13-2.92,P=0.014）。此外,HBV高危儿童携带rs4508917 AA基因型能增加免疫接种后病毒突破感染的风险（0R=4.95,95%CI-1.45-16.90,P=0.011）。考虑混杂因素的影响,采用logistic回归模型调整性别和年龄后,未见显着性差异（P>0.05）。结论:CXCL10基因多态性位点rs4508917可能与成人和儿童持续HBV感染相关,AA基因型是导致HBV感染增加的易感基因型。第二部分乙肝易感性基因CXCL10基因启动子区遗传变异的功能验证目的:针对第一部分关联分析中阳性遗传变异位点初步探索其参与HBV感染发病的分子机制。方法:采用ELISA法检测CXCL10在成人病例对照组血清中的表达水平,并使用双荧光素酶报告基因实验验证阳性遗传变异对CXCL10基因转录活性的影响。结果:1.ELISA分析结果显示慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）成人患者血清CXCL10表达水平高于对照组（P=0.014）,且随着A等位基因剂量的增加,CXCL10血清表达水平呈递增趋势,且差异具有统计学意义（P=0.013）.2.双荧光素酶报告基因实验结果表明,rs4508917 A等位基因可能直接影响CXCL10的启动子活性。结论:本研究中,荧光素酶报告基因rs4508917位点的转录活性表明该位点可能调控CXCL10基因的表达。此外,我们还发现CHB患者血清中CXCL10蛋白水平升高,而rs4508917 AA基因型与CXCL10转录水平较高相关,从而提供了该风险变异的体内功能证据。第三部分乙肝易感性基因CXCL10基因单核苷酸多态性rs4508917与核苷类似物治疗应答的关联目的:探讨乙肝易感性基因CXCL10单核苷酸多态性是否影响机体对核苷类似物（Nucleotide analogs,NAs）的应答反应。方法:本研究对62例CHB成人患者在抗病毒治疗的第3、6和9周进行了HBV病毒载量的动态变化分析。结果:携带rs4508917 AA或AG基因型患者与rs4508917 GG基因型患者相比,对NAs治疗的反应中HBV病毒载量的清除速率有一定程度的抑制作用。rs4256246 AA或GA基因型对NAs处理的反应也有类似的趋势。结论:CXCL10基因多态性位点rs4508917能影响成人乙肝患者对NAs恩替卡韦药物治疗的应答效果。
刘亚洁[4]（2021）在《维生素D及其受体基因多态性与肺结核治疗结局的关联研究》文中研究表明目的:探讨维生素D水平、维生素D受体基因多态性与肺结核患者治疗结局的关联性。方法:采用队列研究,以2019年乌鲁木齐市接受DOTS治疗的肺结核患者为研究对象,收集患者血液样本及基线资料,随访观察患者治疗结局。描述患者基本信息,通过倾向性评分匹配法均衡混杂因素的偏倚。将维生素D水平分为缺乏（浓度<30.0ng/m L）、充足（浓度≥30.0ng/m L）,维生素D受体基因多态性位点包括Apa I（rs7975232）、Bsm I（rs1544410）、Fok I（rs2228570）、Taq I（rs731236）,患者的治疗结局包括治疗成功、治疗失败。采用卡方检验分析不同特征患者维生素D水平、维生素D受体基因多态性与治疗结局的相关性,logistic回归分析治疗失败的影响因素,考虑维生素D水平与基因位点之间的交互作用与治疗结局的关联性,采用孟德尔随机化进一步分析维生素D水平与治疗结局的因果关联。结果:本研究共纳入731例肺结核患者,治疗成功患者694例治疗成功率为94.94%,治疗失败患者37例治疗失败率为5.06%。患者体内维生素D平均水平为30.89±12.92 ng/m L,维生素D缺乏的患者414例占56.6%,维生素D水平充足的患者317例占43.4%。对患者不同特征维生素D水平的分析发现,常住人口维生素D缺乏的比例高于流动人口,重症患者维生素D缺乏的比例高于非重症患者。单因素分析发现女性患者治疗失败率高于男性,发现方式为追踪、转诊的患者相比于其他方式发现患者治疗失败率低,多因素分析发现女性患者、其他方式发现的患者治疗失败的风险较高。对样本进行倾向性评分匹配控制混杂因素,匹配后患者例数减少为578例,维生素D缺乏与充足组各298例,匹配后数据稳定均衡了影响维生素D水平的相关因素。对匹配后患者进行维生素D受体基因多态性的关联性分析发现4个位点不同基因型、等位基因频率、遗传模式与治疗失败的关联均无统计学意义。以维生素D水平缺乏与充足分层后,维生素D水平充足的患者,rs7975232位点C/C基因型相比于C/A基因型治疗失败的风险较高;维生素D缺乏的患者,rs1544410位点T/T基因型治疗失败风险增高,rs731236位点G/G基因型治疗失败风险增高。分析维生素D水平与基因位点的交互效应,并调整性别等因素的影响,结果显示维生素D水平与rs7975232位点的交互作用,以维生素D水平充足的C/A基因型患者为参照,未调整患者相关因素时,维生素D充足的C/C基因型,维生素D水平缺乏的C/A基因型患者治疗失败的风险增加,调整因素后,维生素D充足的C/C基因型患者失败风险仍增加。维生素D水平与rs1544410位点的交互作用,以维生素D水平充足的C/C型患者为参照,未调整因素时,维生素D缺乏的T/T基因型患者治疗失败风险增加,调整因素后未发现交互效应存在。维生素D水平与rs731236位点的交互作用,以维生素D充足的A/A患者为参照,未调整因素时维生素D缺乏的G/G基因型患者治疗失败分风险增加,调整因素后未发现交互效应存在。将维生素D受体基因多态性位点作为工具变量,分别将维生素D水平、治疗结局作为暴露变量与结局变量,进行双向孟德尔随机化分析,结果未发现维生素D水平与治疗结局之间存在因果关系。结论:肺结核患者的治疗失败与患者性别、发现方式有关,维生素D水平与维生素D受体基因多态性的交互作用与肺结核治疗结局相关,未发现维生素D水平缺乏与治疗失败有因果关系,提示基因-环境的交互作用对结核病的进展有一定的修饰作用。
刘梦文[5]（2021）在《VDR、MBL基因多态性与新疆维吾尔族人群结核易感性的相关性研究》文中研究指明目的:研究VDR、MBL基因多态性在新疆维吾尔族人群中的分布,探讨基因多态性与结核病风险和感染不同基因型结核分枝杆菌的相关性,以利于制定适宜的预防措施并为结核病患者个性化治疗提供可能。方法:以新疆四所结核病定点医院为研究现场,于2019年1月至2020年1月招募住院确诊的维吾尔族结核病患者170例、同民族健康对照149例,记录研究对象基本信息并收集血液和结核分枝杆菌分离株标本,采用Sanger法对VDR基因Fok I、Taq I、Apa I和Bsm I四个候选位点和MBL基因rs3847987、rs739837、rs1800450、rs1800451、rs7096206、rs7095891和rs11003125七个候选位点测序,多重PCR方法对结核分枝杆菌分离株进行北京和非北京基因型鉴定,以获得易感基因多态性和感染菌株基因型,构建易感基因等位基因、基因型和遗传模型,采用倾向性评分匹配和卡方检验分析其与结核病发生风险及与感染不同基因型结核分枝杆菌的相关性。结果:1.149例对照人群中VDR和MBL基因目标位点在基因遗传上符合Hardy-weinberg平衡,纳入的对照人群具有群体代表性（P值均大于0.05）。2.在319名研究对象中进行倾向性评分匹配,成功匹配129对,且在性别（?2=2.770,P=0.124）和年龄（z=1.763,P=0.078）均无统计学差异。在129对病例对照中分析VDR和MBL等位基因、基因型和隐性、显性、超显性三种遗传模型,未发现其与结核病易感性的相关性（P值均大于0.05）。3.65株结核分枝杆菌分离株中鉴定出北京基因型菌株32（49.2%）株,非北京基因型菌株33（50.8%）株。分别比较北京基因型菌株感染群体、非北京基因型菌株感染群体和健康对照三组中易感基因多态性的分布,发现MBL基因rs3847987（P=0.023）和rs7095891（P=0.044）位点基因型多态性可能与感染不同基因型菌株有相关性;MBL基因rs7095891位点等位基因在不同基因型菌株感染人群中分布差异具有统计学意义（P=0.041）,提示携带rs7095891位点G等位基因可能是感染北京基因型结核分枝杆菌的危险因素;构建隐性、显性、超显性遗传模型,分析发现在隐性遗传模型下,MBL基因rs3847987位点多态性可能与感染不同基因型菌株有相关性（P=0.021）,在显性（P=0.040）和超显性遗传模型（P=0.031）下,MBL基因rs7095891位点多态性可能与感染不同基因型菌株有相关性;未发现VDR基因多态性与感染不同基因型菌株的相关性（P值均大于0.05）。结论:仅考虑宿主基因多态性时,VDR、MBL基因位点多态性与新疆维吾尔族结核病易感性不相关,而在联合考虑宿主和感染病原体的基因组时,可发现MBL基因多态性与结核病易感性及感染不同基因型菌株的相关性,提示宿主和病原体间可能存在共适应,宿主对结核病的易感风险因结核分枝杆菌不同谱系而不同,建议今后结核病的预防和治疗可以此作为新的视角,此外在未来的相关研究中应保证更大的样本量和更严格的设计。
司景磊[6]（2020）在《大白猪饲料利用效率遗传和微生物标记挖掘及宿主遗传与肠道微生物互作关系的研究》文中指出饲料利用效率是猪育种工作中的重要选育性状,也是影响养猪成本的重要因素,而猪的采食行为与饲料利用效率密切相关。动物多种复杂性状受宿主基因组和肠道微生物的共同影响,同时宿主基因组也会影响肠道微生物的群落结构,宿主基因组-肠道微生物-宿主表型三者之间存在着复杂而又密切的相互作用关系。在本研究中,我们首先对大白猪饲料利用效率、采食行为及其相关性状进行了非遗传因素分析及遗传参数估计,包括:剩余采食量（residual feed intake,RFI）、校正30～100 kg饲料转化率（feed conversion ratio,FCR）、校正30～100 kg日增重（average daily gain,ADG）、平均每日采食量（average daily feed intake,ADFI）、校正100 kg背膘厚（100 kg backfat thickness,BF）、平均每日采食次数（number of visits to the feeder per day,NVD）、平均每日采食时间（time at the feeder per day,TFD）、平均每次采食量（feed intake per visit to the feeder,FIV）、平均每次采食时间（time at the feeder per visit,TV）、采食速度（feeding rate,FR）。其次,利用简化基因组测序对大白猪RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR进行全基因组关联分析（GWAS）,筛选与性状相关的宿主遗传变异;利用微生物16S rRNA基因测序结合宏基因组测序技术筛选与RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR相关的粪便微生物标记,在此基础上初步研究了宿主基因组与80日龄大白猪粪便微生物间的相互作用关系。本研究主要的结果如下:（1）对848头大白猪RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR性状进行了非遗传因素分析和遗传参数估计。结果表明,年份对RFI、FCR、BF、ADFI、TFD、FR性状有显着影响（P<0.05或P<0.01）;性别对RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR性状具有显着影响（P<0.05或P<0.01）;胎次仅对FCR（P<0.01）和ADFI（P<0.05）有影响;季节对RFI、ADG、ADFI性状影响极显着（P<0.01）。RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR等性状的遗传力在0.3～0.54之间,属于中高等遗传力性状。RFI与FCR、ADFI、TFD之间的表型和遗传相关较高,FIV与ADFI和NVD表型及遗传相关较高。（2）本研究利用简化基因组技术对349头大白猪RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR性状进行GWAS分析,结果发现,RFI、FCR、ADG、TFD和TV五个性状存在全基因组水平显着关联位点（-log10（P）>6）,共鉴定到38个与RFI和FCR显着关联的SNP位点,发现与ADG显着关联的SNP位点有11个,与TFD和TV显着关联的SNP位点只有1个。根据定位基因的功能、单倍型及GO和KEGG富集分析,筛选到14个与RFI和FCR显着相关的候选基因,分别是PIK3C3、CLCN3、CBR4、MFAP3L、DDX60、SH3RF1、AADAT、WWC3、RAB9A、OFD、EGFL6、GLRA2、TLR7、TLR8。免疫（Toll样受体信号通路）、炎症（麻疹）和代谢（2-氧代甲酸代谢、色氨酸代谢）可能是影响RFI和FCR性状的重要信号通路。注释到1个与ADG相关的未知功能基因:LOC110255823,筛选到5个与TFD和TV性状显着相关的候选基因,分别是ELAC2、COX10、ARHGAP44、HS3ST3A1、HS3ST3B1。（3）对349头80日龄大白猪粪便微生物进行16S rRNA基因高通量测序分析。通过对影响肠道微生物的遗传和环境因素进行分析,发现性别、季节、初生重、胎次和产仔数与肠道微生物群落结构组成显着相关（P<0.05）。肠道微生物肠型鉴定结果表明,80日龄大白猪粪便微生物存在两种肠型,即乳酸杆菌属Lactobacillus肠型和吉米菌属Gemmiger肠型;肠型对RFI、FCR性状和alpha多样性有显着影响（P<0.05）,对ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR性状影响不显着（P>0.05）。通过极端表型分组分析,发现与RFI（如unidentified＿Lachnospiraceae和Lactobacillus）、FCR（Prevotella和Lactobacillus）、ADG（Roseburia）、BF（unidentified＿Coriobacteriaceae和Prevotella）、ADFI（unidentified＿Coriobacteriaceae和Corynebacterium）、NVD（unidentified＿Rikenellaceae）、TFD（unidentified＿Acidimicrobiales）、TV（SMB53）、FR（Corynebacterium和Faecalibacterium）性状显着相关的肠道微生物,这些肠道微生物可能可以作为与性状表型相关的微生物标记。（4）基于16S rRNA基因高通量测序结果,对12头高、低饲料利用效率（RFI/FCR）的大白猪的粪便微生物进行宏基因组测序分析,结果表明不同饲料利用效率的大白猪,其80日龄的粪便微生物存在显着差异。与低饲料利用效率组相比,高饲料利用效率组个体粪便中生产短链脂肪酸的细菌（如Lachnospiraceae、Ruminococcaceae和Clostridiaceae）的丰度较高,主要富集的代谢途径为氨基酸代谢通路（例如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸代谢等）、氮素代谢通路和碳水化合物代谢通路（例如三羧酸循环、乙醛酸和二羧酸代谢）。低饲料利用效率组粪便中Lactobacillus（如Lactobacillus＿reuteri、Lactobacillus＿johnsonii等）丰度较高,主要富集的代谢途径为类脂化合物代谢、磷酸转移酶系统和未分类的遗传信息处理进程等。（5）通过比较同胞、半同胞、非亲缘关系个体之间的肠道微生物多样性,发现全同胞之间的微生物相似性显着高于半同胞和非亲缘关系个体。进一步分析肠道微生物与宿主基因组之间的关系发现,宿主遗传变异与肠道微生物之间具有一定的关联。我们鉴定了34个与微生物β多样性显着相关的宿主SNPs,它们对微生物β多样性的累积解释率为5.07%。通过评估微生物丰度与宿主遗传变异的相关性,发现6个属水平菌、73个KOs及58个Meta Cyc代谢途径与宿主遗传变异显着相关。此外,我们还鉴定了82个属具有遗传力的微生物（Heritability>0.1）,其中具有高遗传力的微生物为SMB53（h2=0.56）、Lactobacillus（h2=0.52）和Oscillospira（h2=0.47）。最后,利用微生物全基因组关联分析（microbial genome-wide association studies,mGWAS）鉴定了影响SMB53、Turicibacter、Clostridium、[Ruminococcus]、02d06五个菌属相对丰度的宿主遗传变异位点及基因,并发现这些基因的功能主要涉及炎症、免疫和代谢等途径。综上所述,本研究联合宿主基因组测序和肠道微生物组测序技术对大白猪RFI、FCR、ADG、BF、ADFI、NVD、FIV、TFD、TV、FR等性状进行研究,综合利用多种分析方法挖掘到影响饲料利用效率及相关性状、采食行为等性状的候选宿主候选基因及关联微生物,并分析了这些基因与微生物的生物学功能。通过宿主基因组变异与肠道微生物组的联合分析,探讨了宿主遗传与生长性能测定早期宿主粪便微生物的相互作用关系,并筛选到一些与肠道微生物关联的基因及其可能的作用途径。本研究的结果为大白猪饲料利用率性状的分子育种提供了新的研究思路和遗传标记。
李明[7]（2020）在《不良妊娠结局发生空间分布及影响因素分析研究》文中进行了进一步梳理目的:了解河南省西平县和山东省汶上县出生缺陷（BDs）与自然流产（SA）发生的空间分布,探索BDs与SA发生的影响因素。方法:使用ArcGIS软件创建泰森多边形模拟村边界,并对BDs和SA的发生进行可视化描述,使用GeoDa软件对BDs和SA的原始发生率进行空间经验贝叶斯平滑调整,主要在村层面进行全局空间自相关（GISA）和局部空间自相关（LISA）分析,通过主成分分析对影响因素的原始指标进行降维,在乡镇层面对BDs和SA的发生进行全局空间回归分析和地理加权回归（GWR）分析。所用出生、BDs、SA数据皆来自于中国疾病预防控制中心妇幼保健中心出生及出生缺陷监测项目,所用环境资料主要通过西平县卫健委、汶上县妇计中心协调当地县疾控、乡政府、乡镇卫生院等进行收集。结果:1.2014-2018年河南省西平县共收集围产儿45188例,山东省汶上县共收集围产儿58201例,2014-2018年西平县BDs总发生率为259.36/万,汶上县BDs总发生率为242.95/万,2017年8月-2018年12月西平县SA的总发生率为3.88%,汶上县SA的总发生率为4.09%。BDs患儿中男孩多于女孩、早产发生率高;SA多发生在孕早期、孕妇文化程度普遍较低,患儿母亲和流产孕妇的高龄比例较高。2.西平县2014年-2018年BDs发生前五位依次为:先天性心脏病、外耳其他畸形（小耳、无耳除外）、脐疝、多指（趾）、鞘膜积液;汶上县2014年-2018年BDs发生前五位依次为:先天性心脏病、外耳其他畸形（小耳、无耳除外）、睾丸未降（隐睾）、多指（趾）、其他畸形（写明病名或详细描述）。3.西平县BDs的发生自东北向西南呈现明显的递增趋势,东北部存在明显的低聚集,西南部存在明显的高聚集,汶上县BDs的发生北部明显高于南部;两区县SA的发生多聚集在县城及其周边区域。4.西平县和汶上县2014年-2018年BDs、2017年8月-2018年12月SA发生率的GISA指数（全局Moran’sI自相关系数）均大于0,且均具有统计学意义,表明BDs和SA的发生具有空间正相关关系,即具有空间聚集性。LISA分析结果显示:西平县BDs与SA发生的低聚集区有重合区域,主要位于人和乡、五沟营镇、焦庄乡;汶上县BDs与SA发生的高聚集区、低聚集区都有重合区域,高聚集重合区域主要位于次丘镇、郭楼镇、郭仓乡,低聚集重合区域主要位于康驿镇、义桥乡、白石乡。5.全局回归模型分析结果显示:西平县BDs的发生与经济状况（本研究中主要指当地人口数和财政收入）有关,经济状况越好,BDs发生率越低;汶上县BDs的发生与饮用水、环境污染、经济状况等有关,饮用水、经济状况越好,BDs发生率越低,环境污染越严重,BDs发生率越高;各影响因素对SA的影响未发现统计学意义。GWR结果显示:西平县BDs的发生受经济状况的影响由南向北逐渐增大;汶上县BDs的发生受影响因素的作用空间异质性不明显。结论:监测地区BDs和SA发生的患儿性别、孕周、母亲年龄、母亲文化程度的分布有明显规律;BDs和SA的发生具有空间聚集性,且聚集区域有重合;BDs的发生可能与饮用水、环境污染、经济等因素有关,且具有空间异质性,以上因素对SA发生的影响未发现有统计学意义。
李浩民[8]（2020）在《干扰素诱导跨膜蛋白3基因多态性与HBV感染的结局相关性研究》文中提出目的:通过分析干扰素诱导跨膜蛋白3（Interferon-induced Transmembrane Protein 3,IFITM3）基因rs12252位点C/T多态性的分布特点,初步探讨IFITM3基因多态性与乙型肝炎病毒感染易感性的相关性,探索IFITM3 rs12252不同基因型与HBV相关肝硬化及HBV相关肝癌的关联性,揭示影响乙型肝炎病毒致病性的宿主遗传因素。方法:（1）收集暨南大学第二临床医学院（深圳市人民医院）感染病科、介入科和肝胆外科2018年1月至2019年12月符合要求的门诊及住院病人的血清标本共159例,其中HBV相关肝病130例（乙肝组）,包括HBV相关肝癌组（肝癌组）68例、HBV相关肝硬化组（肝硬化组）30例、HBV感染非肝硬化组（非肝硬化组）32例,非HBV感染组（对照组）29例,均为汉族人群,主要来自中国南方。采集的外周全血于-80°C冰箱保存,用于提取人基因组DNA。（2）收集入组标本谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、白蛋白、总胆红素、凝血酶原时间、凝血酶原活动度、甲胎蛋白、HBV DNA、HBe Ag等临床实验室检查。（3）提取外周血DNA,扩增相应的目的片段并测序,检测IFITM3基因rs12252位点的单核苷酸多态性。（4）使用SPSS 22.0软件分析结果。各组等位基因和基因型频率采用基因计数法;采用X2检验比较组间IFITM3 rs12252基因型频率和等位基因频率的分布差异;采用拟合优度卡方检验分析对照组是否符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。P<0.05为差异有统计学意义。结果:（1）对照组样本符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律。（2）乙肝组（包括肝癌组、肝硬化组、非肝硬化组）和对照组IFITM3 rs12252 CC/CT/TT基因型和C/T等位基因频率比较差异无统计学意义,组间两两比较也均无显着性差异。（3）乙肝组与对照组以及组间两两比较,IFITM3基因rs12252位点的C显性遗传、C隐性遗传、C/T共显性遗传、T显性遗传及T隐性遗传等五种遗传模式的差异均无统计学意义。（4）肝硬化组与其他组比较,有IFITM3 rs12252C等位基因的遗传模式的OR值均>1。（5）肝癌组与其他组比较,有IFITM3rs12252 T等位基因的遗传模式的OR值均>1。（6）乙肝患者HBV DNA高载量组和低载量组IFITM3 rs12252三种基因型的差异无统计学意义（X2=0.57,P=0.75）;HBe Ag阳性组和HBe Ag阴性组IFITM3 rs12252三种基因型的差异无统计学意义（X2=0.26,P=0.88）。结论:（1）对照组样本符合Hardy-Weinberg遗传平衡定律,具有群体代表性,符合对照组标准。（2）本研究暂未发现人类IFITM3基因rs12252位点的C/T多态性与HBV感染的易感性及HBV相关肝硬化、肝癌存在相关性。（3）本研究暂未发现人类IFITM3 rs12252 C/T等位基因与宿主调控HBV复制的活跃程度存在相关性。
赵玲娟[9]（2020）在《MCP-1，SP110和ESRRB基因多态性与结核病易感性的关系研究》文中指出目的（1）研究单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）,斑点蛋白110（Speckled protein110,SP110）和雌激素相关受体β（estrogen-related receptor bata,ESRRB）基因单核苷酸多态性与结核病（tuberculosis,TB）易感性之间的关系。（2）探讨血清ESRRB表达水平与结核病的相关性,以及血清ESRRB表达水平与其编码基因单核苷酸多态性的关系。方法（1）采用病例对照研究的设计方法,选取2018年2月至2019年4月期间在首都医科大学附属北京胸科医院住院的活动性结核病患者607例,纳入的患者均符合《肺结核诊断标准WS 288-2017》,选取同时期有结核密切接触史的健康体检者（均汉族）660例作为对照,使用竞争性等位基因特异性PCR（KASP）方法,分析MCP-1基因rs1024611位点,SP110基因rs1135791,rs11556887和rs9061位点和ESRRB基因rs12437118共计5个位点的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNPs）在病例组和对照组人群之间的分布,通过对病例组和对照组的基因型频率、等位基因频率以及两种遗传模型的分析,探讨两组间SNPs与TB易感性的关系。（2）采用病例对照研究的设计方法,选取2018年2月至2019年4月期间在首都医科大学附属北京胸科医院住院的病人,符合《肺结核诊断标准WS 288-2017》的新发活动性结核病患者147例,选取同时期有结核密切接触史的147例健康体检者（均汉族）作为对照,通过酶联免疫吸附试验（ELISA）方法,检测病例组和对照组血清ESRRB表达水平,结合已经测得的ESRRB基因型,探讨血清ESRRB浓度在TB和健康人之间的表达水平差异,以及血清ESRRB表达水平与其编码基因单核苷酸多态性的关系。结果（1）经统计分析,纳入的病例组和对照组样本的性别和年龄之间差异均无统计学意义P>0.05;两组间的5个SNPs的基因型分布均符合哈迪温伯格遗传平衡（Hardy-Weinberg equilibrium,HEW）。ESRRB（rs12437118）位点3种基因型AA、AG和GG在结核组和对照组的分布频率分别为11.7%、38.1%、50.7%和9.5%、45.7%%、44.8%;等位基因频率A和G在结核组和对照组分别为30.7%、32.3%和69.3%、67.7%,该位点基因型频率在结核组和对照组中分布差异有统计学意义（?2=7.619,P=0.022）;等位基因频率在两组间分布无统计学差异,对MCP-1和SP110基因共4个位点的多态性分析,结果显示基因型和等位基因频率分布在病例组和对照组之间的差异均无统计学意义（P>0.05）。对选取的5个SNPs位点的遗传模型分析中发现,rs1135791位点的显性模型[（CT+CC）vs TT]与TB的易感性显着相关（OR=1.558 95%CI:1.247～1.948,P=0.001）,携带TT基因型可显着降低TB的患病风险。（2）本研究共纳入病例组血清标本147例,包括男87例（59.2%）,女60例（40.8%）,平均年龄（39±11.6）岁,健康对照组血清标本147例。包括男72例（48.9%）,女75例（51.1%）,平均年龄（37±13.2）岁。经统计分析,年龄和性别组成在病例组和对照组间差异无统计学意义（P>0.05）。通过ELISA方法检测病例组和对照组的血清ESRRB表达水平。病例组血清ESRRB平均浓度为342.8±27.07pg/ul,对照组血清ESRRB平均浓度为469±30.46 pg/ul,经统计分析,病例组患者血清ESRRB平均浓度较对照组更低,两组间血清ESRRB表达水平存在差异且差异有统计学意义（P=0.002）。在病例组中,携带AA基因型的人群血清ESRRB浓度高于AG和GG,其中携带GG基因型患者血清ESRRB浓度最低,rs12437718位点不同基因型人群血清ESRRB表达水平存在差异,但差异在三种基因型人群之间均无统计学意义（P>0.05）。在对照组中,同样是携带GG基因型人群血清ESRRB浓度最低,三种基因型的血清ESRRB浓度不同,差异也无统计学意义（P=0.177）。结论（1）ESRRB（rs12437118）位点多态性影响结核易感性,携带AA基因型为结核病易感因素;（2）MCP-1（rs1024611）,SP110（rs1135791,rs11556887,rs9061）基因位点多态性与结核病发病无相关性;（3）rs1135791位点的显性模型与结核病的易感性有显着相关性,携带TT基因型可显着降低结核病的患病风险;（4）结核病患者血清中的ESRRB浓度显着低于健康人;（5）结核病组ESRRB（rs12437118）位点多态性与血清ESRRB浓度无明显相关性。
巫晶晶[10]（2020）在《TNF家族免疫相关基因多态性与高危人群HCV易感性及慢性化的关联研究》文中指出[背景]全球约有1.85亿人感染了丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus,HCV）,而中国HCV感染者约有1000万例。研究表明55%-85%的HCV感染者无法自发清除病毒会发展为慢性丙型肝炎,严重者可进展为肝硬化和肝癌等终末期肝病。因而丙型肝炎的现状不容忽视,研究影响HCV易感性和慢性化的因素在丙型肝炎防治中具有重要意义。研究已经确定HCV感染结局受HCV生物学特性、宿主因素和环境因素的影响,宿主免疫与HCV感染的结局尤其相关。肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）家族的大多数成员影响免疫细胞的存活、增殖、分化或活化。其中TNFSF11、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFSF13和TNFRSF13B的基因多态性已被证实与多种免疫疾病相关。因此,我们推测这些免疫相关基因突变可能影响HCV易感性和慢性化。[目的]探讨TNFSF11、TNFRSF11A、TNFRSF11B、TNFSF13和TNFRSF13B基因多态性与HCV易感性及慢性化的关系。[方法]本研究采用病例对照研究和病例-病例研究设计,结合现场流行病学及分子生物学相关技术,在中国HCV感染高危人群中（血液透析人群、吸毒人群和有偿献血人群）,对所选基因上8个潜在功能性单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）进行基因分型,利用四种遗传模型分析SNPs与HCV感染的易感性和慢性化的关系。并进一步采用分层分析、联合作用分析以及生物信息学分析来探讨这些位点和HCV感染结局关联及可能的生物学机制。[结果]研究发现TNFRSF13B-rs34562254（C>T,显性模型:调整OR=1.234,95%CI=1.052-1.447,P=0.010;相加模型:调整OR=1.182,95%CI=1.053-1.326,P=0.005）与HCV感染风险显着相关,TNFSF11-rs9525641（T>C,隐性模型:调整OR=1.505,95%CI=1.126-2.012,P=0.006;相加模型:调整OR=1.208,95%CI=1.024-1.425,P=0.025）和TNFRSF11B-rs2073617（T>C,隐性模型:调整OR=1.424,95%CI=1.029-1.971,P=0.033;相加模型:调整OR=1.202,95%CI=1.013-1.426,P=0.035）与HCV感染慢性化风险显着相关。联合作用显示,与未携带危险等位基因者相比,携带3-4个危险等位基因者感染HCV的风险增加（调整OR=1.669,95%CI=1.054-2.643,P=0.029）。生物信息学分析提示,rs9525641、rs2073617和rs34562254可能具有通过调节相应基因区域的转录调控原件活性的功能,从而影响基因的表达水平。[结论]在中国汉族HCV感染高危人群中,TNFRSF13B rs34562254-T等位基因是HCV感染的危险因素;而TNFSF11 rs9525641-C和TNFRSF11B rs2073617-C等位基因是HCV感染慢性化的危险因素。本研究结果将为探索我国人群HCV易感性及慢性化机制,完善人体感染HCV的免疫图谱,筛查高危人群及预防HCV感染慢性化提供理论依据。
二、宿主遗传因素与重要传染病发生、发展和结局相关性的研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、宿主遗传因素与重要传染病发生、发展和结局相关性的研究进展（论文提纲范文）
（1）抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 文献综述 |
| 综述一 抗结核药物性肝损伤危险因素研究进展 |
| 综述二 中医对抗结核药物性肝损伤的认识 |
| 前言 |
| 研究一 ABC转运蛋白基因多态性与抗结核药物性肝损伤相关性研究 |
| 1 研究对象及病例来源 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 研究二 抗结核药物性肝损伤患者中医体质分布研究 |
| 1 研究对象及病例来源 |
| 2 病例选择标准 |
| 3 研究方法 |
| 4 结果 |
| 5 讨论 |
| 6 小结 |
| 研究三 ATDILI患者易感体质与ABC转运蛋白SNP相关性研究 |
| 1 研究对象及数据来源 |
| 2 研究方法 |
| 3 结果 |
| 4 讨论 |
| 5 小结 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录 |
| 在学期间主要研究成果 |
（2）中东呼吸综合征分布预测及其病原的系统发育地理学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分：中东呼吸综合征的流行病学特征及影响因素分析 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 2.1 研究范围和空间研究单位 |
| 2.2 数据来源及整合 |
| 2.3 研究设计和统计分析 |
| 2.4 质量控制 |
| 三、结果 |
| 3.1 全球范围三间分布描述 |
| 3.2 个体层面—死亡危险因素分析 |
| 3.3 地区(群体)层面—时空扩散分析 |
| 四、讨论 |
| 第二部分: 中东呼吸综合征自然疫源地风险预测——基于机器学习模型 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 2.1 研究范围与空间研究单位 |
| 2.2 资料来源 |
| 2.3 研究设计和统计分析 |
| 2.4 质量控制 |
| 三、结果 |
| 3.1 阳性区域分布 |
| 3.2 骆驼密度变量插补 |
| 3.3 纳入模型变量筛选 |
| 3.4 机器学习模型建模预测结果及评估 |
| 3.5 变量贡献度及提取分析 |
| 3.6 敏感性分析 |
| 四、讨论 |
| 第三部分: 中东呼吸综合征冠状病毒的系统发育地理学研究 |
| 一、引言 |
| 二、材料与方法 |
| 2.1 空间研究范围 |
| 2.2 资料收集与整理 |
| 2.3 研究设计 |
| 2.4 质量控制 |
| 三、结果 |
| 3.1 分子序列库特征概述 |
| 3.2 系统发育分析 |
| 3.3 系统发育地理学分析 |
| 3.4 进化位点分析 |
| 3.5 家系与人群疾病相关分析 |
| 四、讨论 |
| 结论 |
| 创新点与局限性 |
| 附表 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的论文 |
| 附发表论文两篇 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
（3）趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究（论文提纲范文）
| 英汉缩略语名词对照 |
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因启动子区遗传变异与乙型肝炎的关联研究 |
| 前言 |
| 1 材料和方法 |
| 1.1 研究人群 |
| 1.2 流行病学资料收集 |
| 1.3 SNP的选择 |
| 1.4 DNA提取和基因分型 |
| 1.4.1 Sequenom Mass Array系统基因分析步骤 |
| 1.5 血清学检测 |
| 1.6 统计分析 |
| 2 结果 |
| 2.1 研究对象的基本情况 |
| 2.2 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的关联分析 |
| 2.3 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的分层分析 |
| 2.4 SNP多态性与成人持续HBV感染风险的单倍型分析 |
| 2.5 CXCL10 基因与慢性乙型肝炎患者临床特征的关联分析 |
| 2.6 CXCL10 rs4508917 基因型与儿童 HBV感染风险和乙肝高危儿童 HBV突破感染的关联分析 |
| 2.7 CXCL10 基因SNP与儿童HBV感染风险的分层分析 |
| 3 讨论 |
| 第二部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因启动子区遗传变异的功能验证实验 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 血清CXCL10 浓度检测 |
| 1.2 质粒构建与双荧光素酶检测 |
| 2 实验结果 |
| 2.1 慢性乙型肝炎患者和对照组血清CXCL10 水平 |
| 2.2 CXCL10 基因启动子区变异的功能分析 |
| 3 讨论 |
| 第三部分 乙肝易感性基因CXCL10 基因单核苷酸多态性rs4508917 与核苷类药物治疗应答的关联 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 全文总结 |
| 参考文献 |
| 文献综述 CXC趋化因子配体10在慢性乙型肝炎中作用的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
（4）维生素D及其受体基因多态性与肺结核治疗结局的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 内容与方法 |
| 1 研究对象与数据来源 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 数据来源 |
| 1.3 相关定义 |
| 2 研究内容 |
| 3 研究方法 |
| 3.1 实验室检测方法、主要实验仪器与试剂 |
| 3.2 统计分析方法 |
| 4 质量控制 |
| 5 数据分析框架与技术路线图 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 孟德尔随机化研究在因果关联研究中的应用 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 导师评阅表 |
（5）VDR、MBL基因多态性与新疆维吾尔族人群结核易感性的相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 研究内容与方法 |
| 1.研究对象 |
| 2.内容与方法 |
| 3.质量控制 |
| 4.统计方法 |
| 5.技术路线 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 附录 结核病数据采集知情同意书 |
| 综述 结核病候选易感基因研究进展 |
| 参考文献 |
| 攻读硕士学位期间发表的学术论文 |
| 导师评阅表 |
（6）大白猪饲料利用效率遗传和微生物标记挖掘及宿主遗传与肠道微生物互作关系的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 文中关键缩略词中英文对照 |
| 第一章 文献综述 |
| 1.1 饲料利用效率性状的研究进展 |
| 1.1.1 衡量饲料利用效率的指标 |
| 1.1.2 影响猪饲料利用效率的因素 |
| 1.2 猪采食行为的研究进展 |
| 1.2.1 猪采食行为发生的机制 |
| 1.2.2 猪的采食规律及其影响因素 |
| 1.2.3 猪采食行为与饲料利用效率之间的关系 |
| 1.3 全基因组关联分析 |
| 1.3.1 GWAS在猪饲料利用效率及采食行为相关性状中的研究进展 |
| 1.3.2 GWAS在猪其他性状中的研究 |
| 1.4 猪肠道菌群研究进展 |
| 1.4.1 不同生长阶段猪肠道微生物的变化 |
| 1.4.2 猪不同肠段的菌群结构特征 |
| 1.5 肠道微生物组与猪生长性能之间关系 |
| 1.6 宿主基因组与微生组相互作用的研究进展 |
| 1.7 研究目的及意义 |
| 1.7.1 研究目的 |
| 1.7.2 研究意义 |
| 第二章 大白猪饲料利用效率及采食行为性状非遗传因素分析与遗传参数估计 |
| 2.1 材料与方法 |
| 2.1.1 实验材料 |
| 2.1.2 研究方法 |
| 2.2 实验结果 |
| 2.2.1 饲料利用效率及采食行为性状的描述性统计及遗传力估计 |
| 2.2.2 饲料利用效率及采食行为性状的非遗传因素分析 |
| 2.2.3 饲料利用效率及采食行为性状的表型及遗传相关 |
| 2.3 分析与讨论 |
| 2.3.1 饲料利用效率及采食行为的遗传力估计 |
| 2.3.2 非遗传因素对饲料利用效率及采食行为的影响 |
| 2.3.3 饲料利用效率及采食行为的表型相关及遗传相关 |
| 2.4 小结 |
| 第三章 饲料利用效率及采食行为的全基因组关联分析 |
| 3.1 材料与方法 |
| 3.1.1 动物群体及表型收集 |
| 3.1.2 DNA样品准备 |
| 3.2 全基因组关联分析 |
| 3.2.1 ddRAD文库的制备和测序 |
| 3.2.2 测序质量检查和过滤 |
| 3.2.3 目录构建及群体SNP检测 |
| 3.2.4 全基因组关联分析 |
| 3.2.5 单倍型分析 |
| 3.2.6 基因注释及候选基因富集分析 |
| 3.3 结果与分析 |
| 3.3.1 饲料利用效率及采食行为性状的表型分析 |
| 3.3.2 SNP质控结果 |
| 3.3.3 饲料利用效率及采食行为性状的全基因组关联分析 |
| 3.3.4 候选基因GO及 KEGG分析 |
| 3.3.5 单倍型分析 |
| 3.4 讨论 |
| 3.4.1 猪饲料利用效率、采食行为及相关性状GWAS研究 |
| 3.4.2 GWAS定位到的候选基因 |
| 3.4.3 简化基因组测序技术 |
| 3.5 小结 |
| 第四章 大白猪饲料利用效率及采食行为性状相关的肠道微生物多样性分析 |
| 4.1 材料与方法 |
| 4.1.1 实验动物及样品收集 |
| 4.1.2 仪器与试剂 |
| 4.1.3 粪便基因组DNA提取及16S rRNA测序 |
| 4.2 数据分析 |
| 4.2.1 测序数据的质控 |
| 4.2.2 环境因子分析 |
| 4.2.3 肠型分析 |
| 4.2.4 极端表型样品分组 |
| 4.2.5 微生物数据分析 |
| 4.3 结果与分析 |
| 4.3.1 测序结果 |
| 4.3.2 宿主和环境因子对猪肠道微生物组成的影响 |
| 4.3.3 大白猪肠道肠型的分析及其对表型的影响 |
| 4.3.4 饲料利用效率及采食行为高低组表型及alpha多样性分析 |
| 4.3.5 大白猪饲料利用效率及采食行为粪便微生物类群组成的差异 |
| 4.3.6 物种差异分析与标志物种 |
| 4.3.7 饲料利用效率及采食行为粪便微生物代谢通路的差异 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第五章 不同饲料利用效率大白猪肠道微生物宏基因组研究 |
| 5.1 材料与方法 |
| 5.1.1 实验材料 |
| 5.1.2 方法 |
| 5.2 结果与分析 |
| 5.2.1 测序数据统计 |
| 5.2.2 粪便微生物分类组成 |
| 5.2.3 高低饲料利用效率大白猪粪便微生物菌群结构差异分析 |
| 5.2.4 高低饲料利用效率大白猪粪便微生物菌群代谢功能差异分析 |
| 5.3 讨论 |
| 5.4 小结 |
| 第六章 利用mGWAS分析宿主遗传与肠道微生物之间的互作关系 |
| 6.1 材料与方法 |
| 6.1.1 动物群体 |
| 6.1.2 所用测序数据 |
| 6.2 分析方法 |
| 6.2.1 宿主遗传与微生物多样性相关性分析 |
| 6.2.2 显着位点的个体效应和组合效应解释β多样性的变化 |
| 6.2.3 大白猪肠道微生物遗传力的估计 |
| 6.2.4 微生物GWAS分析 |
| 6.2.5 候选基因注释 |
| 6.3 结果与分析 |
| 6.3.1 宿主遗传变异和微生物组成的关联 |
| 6.3.2 显着基因座的个体效应和组合效应解释β多样性的变化 |
| 6.3.3 宿主遗传变异与菌群丰度的相关分析 |
| 6.3.4 细菌类群相对丰度遗传力的计算 |
| 6.3.5 宿主遗传变异与菌群丰度的相关性分析 |
| 6.4 讨论 |
| 6.5 小结 |
| 第七章 全文总结与展望 |
| 7.1 全文总结 |
| 7.2 本研究的主要创新点 |
| 7.3 有待进一步解决的问题和展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录1 LRFI和 HRFI组间种水平具有显着差异的物种 |
| 附录2 82 个属水平菌的遗传力 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
（7）不良妊娠结局发生空间分布及影响因素分析研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 一、前言 |
| 1. 出生缺陷和自然流产 |
| 2. 监测地区环境污染、出生及出生缺陷监测现状 |
| 3. GIS在疾病发生空间聚集性及回归分析中的应用 |
| 二、研究目的 |
| 三、研究内容 |
| 四、技术路线 |
| 五、研究对象及方法 |
| 1. 研究地区 |
| 2. 研究对象 |
| 3. 资料来源 |
| 3.1 出生、出生缺陷、自然流产数据 |
| 3.2 图层数据 |
| 3.3 乡镇环境数据 |
| 4. 资料的预处理 |
| 4.1 出生、出生缺陷及自然流产的数据处理 |
| 4.2 村边界的定位 |
| 4.3 空间权重矩阵 |
| 4.4 空间经验贝叶斯平滑 |
| 5. 统计分析方法 |
| 5.1 空间自相关 |
| 5.2 普通最小二乘(OLS)回归 |
| 5.3 空间回归分析 |
| 5.4 主成分分析 |
| 6. 实现软件 |
| 7. 质量控制 |
| 7.1 研究设计阶段 |
| 7.2 研究准备阶段 |
| 7.3 项目督导与培训 |
| 7.4 资料分析阶段 |
| 六、结果 |
| 1. 不良妊娠结局的人口学特征 |
| 1.1 出生与出生缺陷人数 |
| 1.2 出生缺陷的分布 |
| 1.3 出生缺陷的发生率 |
| 1.4 自然流产的发生率及分布 |
| 2. 不良妊娠结局的空间分布 |
| 2.1 村层面出生缺陷发生粗率与空间经验贝叶斯平滑调整率 |
| 2.2 村层面自然流产发生粗率与空间经验贝叶斯平滑调整率 |
| 2.3 全局空间自相关 |
| 2.4 局部空间自相关 |
| 3. 不良妊娠结局的影响因素分析 |
| 3.1 影响因素的主成分分析 |
| 3.2 乡镇层面不良妊娠结局发生率 |
| 3.3 全局空间回归分析 |
| 3.4 地理加权回归(GWR)分析 |
| 七、讨论 |
| 1. 不良妊娠结局的人口学特征 |
| 2. 不良妊娠结局的空间分布 |
| 3. 不良妊娠结局的影响因素分析 |
| 八、结论 |
| 九、建议 |
| 十、研究的特色和局限性 |
| 参考文献 |
| 文献综述 |
| 参考文献 |
| 附录一、西平县和汶上县企业分布 |
| 附录二、出生缺陷和自然流产发生聚集类型村落占比(%) |
| 附录三、西平县和汶上县各村落出生缺陷和自然流产发生率(粗率) |
| 附录四、出生信息登记卡 |
| 附录五、出生缺陷信息登记卡 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（8）干扰素诱导跨膜蛋白3基因多态性与HBV感染的结局相关性研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 第1章 前言 |
| 第2章 研究对象及方法 |
| 2.1 研究对象 |
| 2.2 研究方法 |
| 2.3 统计学方法 |
| 第3章 研究结果 |
| 3.1 DNA质检结果 |
| 3.2 IFITM3 rs12252基因型测序结果 |
| 3.3 四组一般情况 |
| 3.4 四组IFITM3 rs12252基因型构成 |
| 3.5 对照组IFITM3 rs12252基因型Hardy-Weinberg遗传平衡检验 |
| 3.6 IFITM3 rs12252基因型分布频率比较 |
| 3.7 IFITM3 rs12252 C/T等位基因频率比较 |
| 3.8 IFITM3基因rs12252 C显性遗传模式分析 |
| 3.9 IFITM3基因rs12252 C隐性遗传模式分析 |
| 3.10 IFITM3基因rs12252 C/T共显性遗传模式分析 |
| 3.11 IFITM3 rs12252 T/C等位基因频率比较 |
| 3.12 IFITM3基因rs12252 T显性遗传模式分析 |
| 3.13 IFITM3基因rs12252 T隐性遗传模式分析 |
| 3.14 IFITM3 rs12252三种基因型与病毒学指标的关系 |
| 第4章 讨论 |
| 第5章 结论 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 在学期间发表论文清单 |
| 致谢 |
（9）MCP-1，SP110和ESRRB基因多态性与结核病易感性的关系研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1.1 结核病简介及流行现状 |
| 1.2 结核分枝杆菌感染过程及宿主的防御机制 |
| 1.3 宿主的遗传易感性与结核病 |
| 1.4 结核易感基因SNPs与结核病 |
| 1.5 细胞因子表达水平与结核病 |
| 1.6 本课题的研究目的及意义 |
| 材料和方法 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 临床血液样本收集 |
| 1.2 血液样品采集 |
| 1.3 血清样本采集 |
| 2 实验相关试剂 |
| 3 主要溶液的配制 |
| 4 实验仪器和设备 |
| 实验方法 |
| 1 研究对象的纳入及排除标准 |
| 2 样本信息采集 |
| 3 DNA提取 |
| 4 KASP法基因分型 |
| 4 ELISA 实验 |
| 6 数据处理方法 |
| 结果 |
| 3.1 研究对象的基本信息 |
| 3.2 DNA提取结果 |
| 3.3 Hardy-Weinberg 遗传平衡分析 |
| 3.4 基因多态性与结核病易感性的关联分析 |
| 3.5 ELISA 试验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 免疫相关基因多态性与结核易感性的关系研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 中英文缩略词对照表 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（10）TNF家族免疫相关基因多态性与高危人群HCV易感性及慢性化的关联研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 对象和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 总结 |
| 参考文献 |
| 综述 丙型肝炎病毒感染与宿主免疫反应及遗传变异的关系 |
| 参考文献 |
| 附录一 主要缩写词中英文对照 |
| 附录二 研究生期间发表论文 |
| 致谢 |
四、宿主遗传因素与重要传染病发生、发展和结局相关性的研究进展（论文参考文献）
- [1]抗结核药物性肝损伤患者体质分布及其与ABC转运蛋白SNP相关性研究[D]. 李玲. 北京中医药大学, 2021(01)
- [2]中东呼吸综合征分布预测及其病原的系统发育地理学研究[D]. 张安然. 山东大学, 2021(11)
- [3]趋化因子CXCL10基因多态性与慢性乙型肝炎病毒感染的关联研究[D]. 徐瑛. 重庆医科大学, 2021(01)
- [4]维生素D及其受体基因多态性与肺结核治疗结局的关联研究[D]. 刘亚洁. 新疆医科大学, 2021(08)
- [5]VDR、MBL基因多态性与新疆维吾尔族人群结核易感性的相关性研究[D]. 刘梦文. 新疆医科大学, 2021(08)
- [6]大白猪饲料利用效率遗传和微生物标记挖掘及宿主遗传与肠道微生物互作关系的研究[D]. 司景磊. 广西大学, 2020
- [7]不良妊娠结局发生空间分布及影响因素分析研究[D]. 李明. 中国疾病预防控制中心, 2020(03)
- [8]干扰素诱导跨膜蛋白3基因多态性与HBV感染的结局相关性研究[D]. 李浩民. 暨南大学, 2020(07)
- [9]MCP-1，SP110和ESRRB基因多态性与结核病易感性的关系研究[D]. 赵玲娟. 北京市结核病胸部肿瘤研究所, 2020(02)
- [10]TNF家族免疫相关基因多态性与高危人群HCV易感性及慢性化的关联研究[D]. 巫晶晶. 南京医科大学, 2020(07)